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超深度ctDNA测序监测早期肺癌术后微小残留病和早期复发

10月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，然而，仍有相当一部分患者出现术后复发。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种非侵入性工具，可用于肿瘤患者危险分层。在根治术后患者中，可用于监测和评估复发风险。本研究旨在通过一种个性化的、基于肿瘤信息的多重聚合酶链式反应下一代测序分析来对早期NSCLC术后患者进行风险分层。研究结果于2024年5月发表于Cancer杂志（影响因子：6.2）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

在全球范围内，肺癌仍然是主要的癌症相关死因。几乎一半的肺癌患者诊断时仍为早期。随着肺癌筛查的普及，诊断为早期肺癌的患者比例逐渐增加。早期肺癌的治疗涉及多种学科，包括根治性的局部治疗（手术切除或放射治疗），加或不加辅助放射治疗或全身治疗，以及新辅助治疗。尽管术前分期以及手术和放疗技术不断进步，化疗、靶向治疗和免疫治疗在围术期逐渐被重视，早期肺癌术后复发率仍然很高，迫切需要有效的生物标记物用于复发风险分层和治疗效果监测，以指导治疗决策。

循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为检测或监测微小残留病（MRD）或微转移潜在有效的非侵入性生物标记物。术后ctDNA状态（阳性或阴性）可用于指导相应的治疗策略，包括对辅助系统治疗强度的升级或降级。此外，ctDNA检测可能先于放射学检查发现肿瘤复发，也可帮助指导临床决策。然而，早期NSCLC的ctDNA检测困难，标准分析灵敏度有限，不同NSCLC亚型的分子学表现也存在差异。在本研究中，研究者通过个性化的、基于肿瘤信息的多重聚合酶链式反应（mPCR）下一代测序（NGS）分析进行纵向ctDNA评估，以确定术前ctDNA和术后MRD状态，并据此将患者分为高和低复发风险亚组。然后，研究者进一步评估了ctDNA状态与无复发生存（RFS）的关系。

研究结果

本研究最终入组57例患者，中位年龄为60岁，其中60%为男性，54%从不吸烟，84%肿瘤组织学类型为腺癌（表1）。ALK重排2例（4%），EGFR突变27例（47%）。所有患者手术组织和配对的胚系DNA全外显子组测序（WES）被用于设计患者个性化的、基于mPCR的NGS分析探针，以跟踪血浆样本中16种单核苷酸变异（SNV）。分期方面，I期占68%，II期和III期各占16%。有15例（26%）患者因病理分期为II期或III期而接受含铂双药辅助化疗。5例（9%）接受辅助放射治疗，均为病理III期，其中4例接受序贯放化疗，1例接受同步放化疗。总共收集165份血浆样本，所有患者均留取一份术前（即基线）血浆样本，纵向监测血浆样本的中位数为2。中位随访40.8个月，随访期内15例（26%）复发，9例（16%）死亡。在15例复发的患者中，8例患者（53%）进行了组织学活检以确认复发，而其余患者仅根据影像表现诊断肿瘤复发。

表1. 入组患者的基线人口学和疾病特征

57例患者中有40例（70%）在手术当天采集了基线或术前血浆样本（中位数为手术当天；平均为手术前0.5个月；范围为0-3.4个月）。术前ctDNA阳性（至少检测到16个SNV中的两个）与较短的RFS相关（HR，3.54；95%CI，1.00-12.62；p=0.009；图1A和图2），每个患者检测到的变异中位数为7。在27例EGFR突变的NSCLC患者中，有14例患者（52%）检测到ctDNA EGFR突变。基线的ctDNA状态与吸烟史、鳞癌组织学类型和较晚的分期相关。

图1. 根据术前（A）和长程（B）ctDNA状态对比的RFS生存曲线

图2. 基线或长程ctDNA阳性患者ctDNA检测、诊疗和临床结局信息泳道图

术后连续采集血浆样本（n=108），所有患者术后至少采集一次血浆样本，第一个ctDNA检测时间点的中位数为术后9.9个月。在接受辅助治疗的患者中，在辅助治疗开始后收集第一份血浆样本。34例患者采集了第二份术后血浆样本（采集时间中位数为术后17.2个月）；13例患者采集了第三份术后血浆样本（采集时间中位数为术后25.5个月）；4例患者采集了第四份术后血浆样本（采集时间中位数为术后26.2个月）。在7例患者中检测到术后ctDNA阳性，这些患者100%复发，复发中位时间为术后15.5个月。

ctDNA阳性先于放射学检查发现复发，平均提前2.8个月（图2）。纵向监测方面，术后任何时间点的ctDNA检测阳性也与较短的RFS相关（HR，16.10；95%CI，1.63-158.9；p<.0001；图1B）。纵向ctDNA监测阴性与良好的RFS相关，阴性预测值为84%。

研究结论

越来越多的证据证实，ctDNA检测可用于患者术后复发风险分层，并有望改善生存结局。然而，还需要进行更多前瞻性研究，以充分评估ctDNA检测临床应用的可行性，并指导肺癌患者的肿瘤复发监测和治疗。

参考文献

本文主要参考Tan AC, Lai GGY, Saw SPL, et al. Detection of circulating tumor DNA with ultradeep sequencing of plasma cell-free DNA for monitoring minimal residual disease and early detection of recurrence in early-stage lung cancer. Cancer. 2024;130(10):1758-1765. doi:10.1002/cncr.35263。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

CN-141423

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

10月03日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

迫切需要有效的生物标记物用于复发风险分层和治疗效果监测，以指导治疗决策。

10月02日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

10月01日

张学森

大同市第五人民医院 | 乳腺外科

ctDNA检测可用于患者术后复发风险分层，并有望改善生存结局