手术切除是目前胆道恶性肿瘤（BTC）唯一的根治性治疗方法，但多数患者因诊断时分期已晚而失去了手术的机会。在这个免疫治疗时代，对于初始不可切除的晚期BTC，一线化疗基础上加用免疫治疗如果肿瘤反应良好，后续行转化手术的疗效和安全性如何？中国学者开展的一项回顾性研究就探讨了这一问题，研究结果发表于近期的International Journal of Surgery。
亮点
对于初始不可切除的BTC，先行基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗，然后手术，是可行的
与未行手术的患者相比，对基于ICI的联合治疗反应良好的患者后续行转化切除术有生存获益
在这个免疫治疗时代，晚期BTC的全程管理中手术和全身治疗可以互为补充，在ICI治疗期间应积极追求实施手术的可能性
引言
手术切除是目前胆道恶性肿瘤（BTC）唯一的根治性治疗方法，遗憾的是，由于诊断时分期已晚，仅有约35%的患者有根治性切除的机会。晚期BTC使用标准化疗的疗效有限，ICI的出现改变了这类患者的治疗格局，免疫联合治疗使晚期患者的OS突破了1年的瓶颈，肿瘤缓解率也有大幅提升。而在其他实体瘤，已有越来越多的证据表明，经初始全身治疗或局部治疗降期后行转化手术，为根治性切除、降低复发率及改善生存提供了可能。那么对于初始不可切除的晚期BTC，化疗基础上加用ICI如果肿瘤反应良好，后续应该行转化手术还是继续行全身治疗？这项回顾性研究探讨了这一问题。
方法
这是一项回顾性队列研究，筛选2019年7月至2023年1月接受了至少2个周期基于PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗且达到缓解的晚期BTC患者。联合治疗是指PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物、化疗或局部治疗联用。经联合治疗后达到转化切除标准的患者入组研究，分析其手术结局和肿瘤学结局。
转化手术的候选者须经影像学检查确认为部分缓解（PR）或肿瘤缩小的疾病稳定（SD）。手术指征包括：肝病灶显示影像学反应良好≥1个月；PET-CT显示无远处转移或无代谢活性≥1个月；肿瘤标志物水平稳定；血管癌栓技术上可切除；残肝体积足够；无肝切除禁忌证。手术方式包括腹腔镜、开腹或中转开腹。转化手术前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ICI停用至少1周。术后一旦完全恢复（术后约3~4周），则继续使用术前的全身治疗方案。术后全身治疗的选择和持续时间由多学科团队（MDT）决定。建议非手术者继续使用初始有效的方案。
研究终点包括无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、安全性、术后住院天数和手术并发症。还分析了从开始ICI用药到手术的时间。
结果
患者特征
共475例患者接受了筛查，34例符合转化切除标准。这34例患者中，有13例接受了转化手术；另外21例因认为手术有风险和受益不确定而拒绝手术，仅接受了全身治疗（非手术组）。
整个队列的中位年龄为61岁，38.2%（13/34）为女性，61.8%（21/34）东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）为0，88.2%（30/34）为Child-Pugh A级。34例患者中，29例（85.3%）有转移性疾病，20例（58.8%）肿瘤为肝内起源，14例（41.2%）为胆囊癌。转移部位以淋巴结最常见。此外，3例患者在二线治疗后接受了转化手术。
满足可切除标准的这34例患者均达到了PR（图1A）。转化手术和非手术组间的基线特征基本均衡。
肿瘤学结局
数据截止到2024年1月5日，中位随访时间为40.5个月。结果显示，接受转化手术者的生存期显著长于非手术者，中位PFS分别为未达到vs 12.4个月（HR=0.17，P=0.001），中位总生存期（OS）分别为未达到vs 22.4个月（HR=0.28，P=0.02）（图1B、C）。手术组的中位RFS未达到（图1D）。手术组9例（64.3%）患者仍存活，其中8例（61.5%）为无瘤生存，无复发。手术组估计的3年OS率、PFS率和无复发生存率分别为59.9%、59.2%和60.6%。对34例患者的整个队列进行的多变量Cox回归分析发现，仅转化手术是与PFS（HR=0.20，P=0.003）和OS（HR=0.29，P=0.03）正相关的独立因素。
图1. 疗效结果。（A）手术组手术切除前靶病灶缓解情况；（B）PFS；（C）OS；（D）手术组RFS
手术结局
接受转化手术的13例患者中，肝内胆管细胞癌（ICC）6例，胆囊癌7例。11例（84.6%）患者有转移病灶，远处淋巴结是最常见的转移部位（61.5%）。5例（38.5%）有腹膜转移，9例（69.2%）肝内转移，2例（15.4）有肺转移。10例（76.9%）患者接受了一线全身治疗，3例接受了二线治疗。从开始ICI至手术的中位时间为6.7个月，中位术后住院时间为8天。
总体来说，手术切除是安全的，只有1例患者发生了Clavien-Dindo 3级并发症，所有患者均出院无手术相关死亡。R0切除率达到92.3%（12/13），其中2例（15.4%）达到病理完全缓解（pCR）。1例患者（2号患者）接受了腹壁病灶切除术，病理证实有残留癌细胞。截至数据截止日期，中位术后随访时间为32.2个月，4例患者出现肿瘤复发，复发部位包括肝脏、结肠和肝门淋巴结。值得注意的是，2号患者虽然是R1切除，但并未复发，仍然存活且状况良好。
所有13例患者均从手术中完全恢复，并继续前期的抗肿瘤全身治疗。在整个队列中，所有患者在抗肿瘤治疗期间均发生了不同级别的AE，但未发生因AE导致的手术延迟，也未发生4~5级AE。
讨论
尽管目前对于BTC患者进行转化手术的可行性和有效性存在争议，但本研究提供了基于ICI的联合治疗后进行转换手术的初步证据。
对于“最初不可切除”的定义在不同机构和医生之间存在差异，以及许多患者接受了新辅助治疗，这导致对转化手术的可行性和有效性的评估存在困难。本研究排除了那些技术上可切除的患者和接受过新辅助治疗的患者，仅入组了明显不可切除的患者，以更准确地评估转化手术的临床效果。研究结果表明，基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗可以将一部分原本不可切除的患者转变为可手术切除，且安全性令人满意。
此外，在肿瘤学结局方面，先前有研究表明，全身化疗后进行手术切除可以显著延长患者生存期，本研究也证实了这一点，手术组的PFS和OS显著优于非手术组。
那么如何为BTC患者制定有效的转化治疗方案？尽管化疗单独使用的缓解率不高，但基于免疫治疗的联合治疗方案显示出更高的ORR。特别是，ICI与抗血管生成治疗的结合，已经在一些研究中显示出了不错的效果。
关于转化手术的最佳时机，尽管目前尚无统一的标准，但手术时机的选择应基于对肿瘤反应的综合评估，包括影像学和血清学评估，以及对治疗反应稳定性和持久性的动态观察。对于那些对基于ICI的治疗有持续良好反应的患者，应考虑积极的手术切除。
当然，本研究也存在一些局限性。首先，由于其为回顾性设计，样本量也小，研究结果的普适性有限。其次，可切除性和手术方法的标准仍然不足，因为肿瘤切除可行性的技术评估在很大程度上依赖于手术团队的经验。最后，在治疗方案、手术方法和手术时机等各个方面存在相当大的不一致，需要进一步阐明。
希望未来开展多中心或全球性的前瞻性研究，进一步验证这些初步发现，为未来的BTC治疗提供更多证据。
WANG S, WANG Y, ZHU C, et al. Conversion surgery intervention versus continued systemic therapy in patients with a response after PD-1/PD-L1 inhibitor-based combination therapy for initially unresectable biliary tract cancer: a retrospective cohort study. Int J Surg. 2024 Aug 1;110(8):4608-4616.
本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。
审批编码:CN-144302
有效期至:2025/9/25
排版编辑：肿瘤资讯-CXY
苏公网安备 32059002004080号
