化疗是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）最常用的基本治疗手段。根据患者个体情况，选择高效、低毒、方便的化疗药物对于提高临床疗效，改善患者生存至关重要。相比静脉给药，口服长春瑞滨软胶囊在确保疗效的同时，用药方便且不良反应可控，是临床治疗转移性乳腺癌的经典用药。本期特别分享一例术后多发转移的晚期TNBC患者的治疗经历。该老年女性患者就诊时整体状况较差。为了快速控制症状，临床给予口服长春瑞滨软胶囊进行治疗，并针对骨转移，予唑来膦酸治疗。治疗1周期后，患者病情得到控制，后加用阿帕替尼联合治疗。治疗2周期后，疗效达到部分缓解（PR）。治疗7周期后，患者自觉状态良好，自行停药。3个月后复查，见肿瘤增大。故继续给予第8-18周期的长春瑞滨软胶囊+阿帕替尼治疗。后因疫情影响，患者再次停药。3个月后复查，病情出现进展趋势，故继续长春瑞滨软胶囊联合阿帕替尼治疗。累计治疗54周期后，患者因经济原因，停用阿帕替尼，并继续口服长春瑞滨软胶囊维持治疗至今。目前患者病情控制良好，无进展生存期（PFS）已超过66个月。
病例分享
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院主治医师
深圳市乳腺癌防治中心乳腺肿瘤内科专家组组员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会理事会理事
中国抗癌协会康复会血液分会青年委员会委员
深圳市抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会委员
病例介绍
患者：女，年龄61岁。
主诉：双乳癌术11年，多发转移6年余。
家族史：无特殊。
个人史：已绝经，G2P2。
既往史：患精神分裂症10余年，目前使用利培酮分散片（2mg qd）+苯海索（1mg bid）治疗中；患高血压病（2级 高危）近2年, 目前使用氯沙坦氢氯噻嗪（50mg qd）治疗中，血压控制可；患2型糖尿病近2年，口服二甲双胍治疗中。
现病史：2013年7月23日，患者于外院行双侧乳腺癌改良根治术。术后病理示：右乳肿瘤大小7.5×5cm，左乳肿瘤大小 2.5×2cm，双乳导管内癌为主，局部浸润，浸润部分分级Ⅱ级，未见脉管侵犯；左腋窝淋巴结0/18，右腋窝淋巴结 0/28。病理分期：左乳pT1N0M0，右乳T1N0M0。双侧乳腺肿物免疫组化：ER（TS 0分）、PR（TS 0分）、CerbB-2（-）、Ki-67 20-30%+。2013年9月12日-2014年2月12日，行术后辅助化疗，具体为：表柔比星（EPI）150mg、环磷酰胺（CTX）1000mg/Q3W×4周期，序贯多西他赛（TXT）180mg Q3W×4周期。化疗结束后行局部放疗。未定期复查。
2017年11月，患者出现反复咳嗽、左侧胸壁疼痛、左颈部淋巴结肿大。2018年1月8日，患者首次就诊我院，当时咳嗽明显，无法躺平，颈部疼痛导致强迫体位。查体：双乳缺如，双侧锁骨上可及多个肿大淋巴结，大者约2×2cm。BMI：37.65Kg/m2，ECOG PS评分：1分。颈胸腹CT（图1）示：胸壁可见数个结节影，大者约1.8×1.4cm，增强后可见强化，考虑为转移瘤；胸骨骨质破坏并形成软组织肿物影，考虑为转移瘤；双侧锁骨上窝、纵隔多发淋巴结转移，大者约2.2×1.5cm；重度脂肪肝，肝内多发肝转移瘤，大者位于肝左叶S2段，约3.0×3.0cm；双侧颈部Ⅱ-Ⅳ区多发淋巴结影，大者大小约1.4×1.3cm，倾向转移。
辅助检查：
图1 颈胸腹CT
2018年1月10日，行左侧锁骨上淋巴结活检，病理示：符合乳腺癌淋巴结转移。免疫组化：ER-、PR-、 HER2：2+（已完善FISH，结果待归）、Ki67（约 80%+）、AR（阳性细胞比例 30%，阳性细胞染色强调中等）、CK5/6-、TOPOII（约50%+）、E-Cad+、EGFR+、P53（100%，突变型）。
DFS：53个月。
临床诊断：1. P双乳浸润性癌（rTxNxM1 IV期 三阴型）；双侧乳腺癌改良根治术后；双侧颈部、双侧锁骨上窝、纵隔淋巴结转移；胸壁、肝多发转移、胸骨转移
2.精神分裂症（缓解期）
3.高血压病2级
4.2型糖尿病
治疗经过：2018年1月10日起，给予长春瑞滨软胶囊（140mg d1、d8 po Q3W）治疗1周期，并针对骨转移给予唑来膦酸治疗。治疗后，患者胸壁结节明显缩小，咳嗽好转，可平卧。
2018年1月20日，穿刺组织荧光原位杂交（FISH）检测结果示：HER2基因无扩增，无抗HER2治疗指征。
2018年1月31日至2018年12月27日，在化疗基础上加用靶向治疗7周期，调整治疗方案为：长春瑞滨软胶囊（140mg d1、d8 Q3W）+阿帕替尼（0.25g qd po）/q21d。治疗2周期后，疗效评估为：PR。治疗过程中出现Ⅰ度恶心，Ⅰ度白细胞减低。
图2 胸部CT（治疗前 vs 治疗2周期后）
2018年12月至2019年3月29日，患者自觉状态良好，自行停用长春瑞滨软胶囊+阿帕替尼。
2019年3月29日，复查胸腹CT示：前纵膈淋巴结，大者短径2cm，较前增大，胸骨柄、体骨转移瘤，骨质破坏较前加重。考虑肿瘤增大与停药有关，遂继续进行第8-18周期靶向联合化疗（2019.03.29-2020.01.22），具体为：长春瑞滨软胶囊（140mg po d1,d8）+ 阿帕替尼（0.25g po qd）/q3-4w。治疗期间出现I度恶心，I度白细胞减低，纵隔淋巴结较前进一步缩小。
2020年1月至2020年4月，因新冠疫情影响再次停用治疗。2020年4月14日，复查颈胸腹CT示：纵膈3A区多发淋巴结，似有融合，大者短径1.1cm，较前稍增大。继续第19周期治疗后，复查胸腹部CT（2020.5.28）示：纵隔3A区多发淋巴结，较前缩小，短径0.5cm。
此后患者继续间断使用该方案进行抗肿瘤治疗，至今累计行54周期的阿帕替尼+长春瑞滨软胶囊化疗。
2023年2月至2023年4月因新冠疫情期间再次停用治疗。
2023年2月16日，复查颈胸腹CT示：纵膈3A区多发淋巴结，似有融合，大者短径2.2cm，较前稍增大。后患者因经济原因停用阿帕替尼，自2023年2月开始予以长春瑞滨软胶囊维持治疗。
PFS：66个月+。
专家点评
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院乳腺内科学科带头人、乳腺病区主任
主持国家自然科学基金项目、省级课题多项
参与国家重点基础研究发展计划973课题研究及其他国家、省级课题多项
“乳腺癌内脏转移的研究”获“中国抗癌协会科技奖二等奖”“广东省科技进步奖三等奖”“汕头市科技进步奖一等奖”
入选肿瘤内科和乳腺科“岭南名医”录、深龙英才B类、深圳实用型临床医学人才
已发表SCI论文10余篇
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会主任委员
CSCO乳腺癌专委会委员
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，相关研究表明，我国女性乳腺癌的发病率增幅大于美国，而患者的5年生存率与美国仍存在较大差距（82.0% vs 90.8%）[1]。在不同分子分型乳腺癌中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌和TNBC患者的生存预后最差[2]。约45%的晚期TNBC患者会发生脑和/或内脏器官的远处转移，中位生存时间仅为13.3个月[3]。且TNBC作为一种肿瘤细胞表面缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2的特殊类型乳腺癌，临床治疗选择相对有限，晚期转移性TNBC首选解救化疗[4]。本例老年患者来院就诊时见多处转移，临床症状明显，需尽快控制病情发展。
长春瑞滨是一种半合成的长春碱类细胞周期特异性抗癌药，通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使肿瘤细胞的分裂增殖停滞于有丝分裂中期，与乳腺癌的其他常用化疗药无交叉耐药[5]。探讨长春瑞滨为主的联合方案治疗的疗效与安全性的研究结果显示[5]，长春瑞滨为主的联合化疗方案对蒽环类和（或）紫杉类耐药乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为54.9％，且耐受性较好。NorBreast-231研究结果显示[6]，口服长春瑞滨软胶囊的疗效不劣于紫杉醇，两组的疾病控制率（DCR）分别是75.8% vs 75.4%。NORBREAST-228研究中70例接受口服长春瑞滨软胶囊单药治疗的晚期乳腺癌患者的临床获益率（CBR）达56%，中位PFS为8.2个月[7]。一项中国的真实世界回顾性研究结果亦显示[8]，中位随访17.0个月，在194例接受口服长春瑞滨软胶囊（单药或联合方案）治疗的转移性乳腺癌患者中，首次评估时53例患者达到部分缓解（PR），106例患者疾病稳定（SD），ORR为27.3%，CBR为60.8%，中位PFS为6.2个月。
口服长春瑞滨软胶囊药代动力学稳定，长期使用无累积毒性，3-4级治疗相关不良反应发生率低，周围神经病变、脱发少见，手足综合症发生率极低[6,9,10]，无创治疗可避免静脉炎的发生，提高临床治疗的便利性，减少患者来院次数和时间，降低患者的患病主观感受，临床调查研究显示晚期乳腺癌患者会更倾向于选择口服化疗药[11]。可以说，口服长春瑞滨软胶囊为既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者提供了新的治疗选择。基于循证医学证据及指南推荐，结合患者情况，临床给予口服长春瑞滨软胶囊治疗。治疗第1周期后，患者胸壁结节明显缩小，咳嗽好转，可平卧。
阿帕替尼是一种口服的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2有高亲和力，阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。研究提示，阿帕替尼可以使肿瘤异常的血管结构和功能趋于正常化，改善化疗药物的递送效率，增强抗肿瘤治疗效果[12]。NAN研究是一项评估长春瑞滨 vs 长春瑞滨+阿帕替尼在一线/二线治疗失败的晚期/转移性TNBC中的疗效及安全性的Ⅱ期研究。研究结果显示[12]，与长春瑞滨单药治疗相比， 长春瑞滨联合阿帕替尼治疗组的中位PFS明显更长（3.9个月 vs 2.0个月；HR=1.82；95%CI：1.06~3.11；P=0.026），中位总生存期（OS）更长的趋势（11.5个月 vs 9.9个月；HR=1.01；95%CI：0.51~1.97；P=0.985），ORR更高的趋势（9.1% vs 6.3%；P=0.667），且安全性良好。另一项探索阿帕替尼联合长春瑞滨软胶囊治疗HER2阴性晚期乳腺癌及TNBC预后的临床和转化研究结果显示[13]，中位随访时间10.3个月，全部患者的中位PFS为5.4个月。在可评估疗效的32例患者中，ORR为15.6%（5/32），CBR为46.9%（15/32）。基于相关临床研究结果，2018-01-31至2018-12-27调整治疗方案为长春瑞滨软胶囊+阿帕替尼联合治疗。治疗2周期后疗效即达到PR。
由于本例患者患有精神疾病，既往治疗依从性较差，我们选择给予口服抗肿瘤药。相关临床研究也证实化疗联合抗血管生成药物治疗晚期TNBC有一定疗效，且小剂量阿帕替尼不仅降低了毒副作用，也在联合化疗中表现出良好的疗效和安全性。本次来我院治疗的过程中，患者因自觉状态良好、疫情等原因，多次出现间断用药情况。在累计行54周期联合方案治疗后，患者因经济原因停用阿帕替尼，开始进行长春瑞滨软胶囊维持治疗。至今，患者已连续使用长春瑞滨软胶囊治疗63个月，未发现明显神经毒性累积及骨髓抑制等不良反应，且病情控制良好。这亦提示临床，在患者长期治疗过程中，需要全面考虑疗效、安全性、经济性、方便性等因素，增强患者持续用药的意愿，确保治疗效果的持续性和稳定性。
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