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【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第12期）| 黄文荣教授：地舒单抗较唑来膦酸治疗伴溶骨性破坏的NDMM显著改善骨代谢

2024年08月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一类恶性浆细胞疾病，约80％新诊断MM（NDMM）伴溶骨性破坏^［1］，易发生骨相关事件（SREs），包括病理性骨折、脊髓压迫等，SREs使患者的生活质量和生存受到严重影响^［2］。地舒单抗（DENOS）是首个靶向RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体，可与RANKL特异性结合，阻断RANKL/RANK介导的破骨细胞的形成和活化，从而减少骨吸收，促进骨重建，有效延缓SREs的发生。有前瞻性研究证实，DENOS对于延迟首次SREs发生时间不劣于唑来膦酸（ZOL）^［3］，且DENOS不经肾脏代谢，对于伴重度肾损害（SRI）的MM也可以安全使用^［4］。

2024年4月，解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队在《中华血液学杂志》发表了一篇题为《地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性》的文章^［5］。本期【髓文共话】特邀黄文荣教授对此研究结果进行解读。

研究方法

回顾性分析2021年3月1日至2023年6月30日伴溶骨性破坏的NDMM患者的临床资料。所有患者经影像学检查证实存在至少一处溶骨性破坏病灶（≥5 mm）。除常规抗骨髓瘤治疗外，患者接受DENOS或ZOL治疗，每4周给药1次，计划持续2年，治疗期间每日补钙（≥500 mg）及维生素D（≥400 IU），高钙血症患者待血钙降至正常后开始补钙和维生素D。观察骨转换标志物（BTMs）及血钙变化，初步探讨其疗效及安全性。

研究结果

基线资料

共纳入80例新诊断的骨髓瘤骨病（MBD）患者，中位年龄59岁，44%为细胞遗传学高危，18例SRI（CrCl＜30 ml/min）患者接受DENOS治疗；62例非SRI患者（CrCl≥30 ml/min）中分别有30例和32例接受DENOS和ZOL治疗。

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疗效

BTMs及全段甲状旁腺激素（iPTH）变化

40例MBD患者于诱导治疗期间接受了血清BTMs监测。抗骨吸收（AR）药物治疗后1 个月，DENOS两亚组（SRI、非SRI）的血清Ⅰ型胶原交联羧基端肽β特殊序列（β-CTX，骨吸收标志物）降低率显著大于ZOL组（68％ vs. 59％ vs. 27％，P＜0.001），SRI 组降低率最高；各组血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PINP，骨形成标志物）均升高，DENOS 两亚组（SRI、非SRI）升高率亦大于ZOL组（34％ vs. 20％ vs. 11％，P＝0.043）。AR药物治疗1个月后各组iPTH较基线水平均升高，第2个月继续升高（DENOS组SRI患者177%，非SRI患者167%；ZOL组患者151%）后逐渐回落。

缓解率和生存期

DENOS组SRI患者、非SRI患者和ZOL组的中位随访时间分别为16、18和17个月。三组ORR（77％ vs. 76％ vs. 80％）及CR/sCR 率（40％ vs. 39％ vs. 42％）均无统计学显著差异（P值均>0.05）。各组中位无进展生存期（PFS）及中位生存期（OS）均未达到。

安全性

总体低钙血症发生率为33%。接受DENOS治疗的非SRI组患者低钙血症发生率高于ZOL组患者［20％（6/30）vs. 13％（4/32），P＝0.028］，3级低钙血症发生率无显著统计学差异（3.3％ vs. 3.1％，P＝0.382）。SRI患者低钙血症发生率为89％，3级低钙血症发生率为22％。

DENOS组多因素分析显示，基线CrCl与低钙血症的发生相关［OR＝0.947（95％CI 0.920～0.975），P＜0.001］。

随访期间入组患者均未发生AR药物相关颌骨坏死（ONJ）及肾功能损害。

研究结论

与ZOL相比，DENOS在改善骨代谢上具有一定优势。低钙血症是DENOS的常见AE，但一般为轻中度且可控，无患者发生ONJ和肾功能损害，安全性良好。

专家点评

黄文荣

主任医师

医学博士、硕士研究生导师
解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委
中国老年病学会血液学专委会副主任委员
中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委
课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项
第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant.、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant.、Leukemia & lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇

MBD是MM的特征性表现之一，RANK/RANKL/OPG是关键通路，MM细胞恶性增殖，释放破骨细胞（OC）活化因子，导致OC高度活化。过多分泌的RANKL与OC前体RANK受体结合，促进OC分化、成熟、激活^［6］。DENOS 作为RANKL抑制剂，阻断了该通路，抑制OC活性^［7］。Raje等^［3］的一项随机对照Ⅲ期研究显示，DENOS在延长首次SREs发生时间方面不劣于 ZOL，但未结合BTMs变化进行药效对比，且将CrCl＜30 ml/min患者排除在外。DENOS治疗 SRI-MM的Ⅱ期临床试验（NCT02833610）尚在进行中。
本研究结合BTMs变化证实了DENOS抑制骨吸收和促进骨形成作用强于ZOL，以及DENOS治疗伴重度肾损骨髓瘤骨病（SRI-MBD）的安全性。该研究还观察到抗骨吸收药物首次治疗后1～2个月，DENOS低钙血症发生率高于ZOL，且SRI患者低钙血症发生率更高。低钙血症发生原因是由于此时骨代谢净效应为骨形成，钙离子回流参与骨形成导致低钙血症，DENOS抑制骨吸收促进骨形成作用更强，因此低钙血症发生率高于ZOL。而SRI-MBD低钙发生率更高的原因：慢性肾功能不全继发iPTH分泌过多，使得RANKL表达上调，骨吸收异常活跃，导致高骨转换；同时MBD亦为高骨转换型骨病，双重因素叠加导致SRI-MBD更高骨转换，因此DENOS应用后低钙血症发生率更高，此时应充分补钙^［8］。而随着抗骨吸收药物继续应用，骨代谢逐渐恢复正常，低钙血症亦得到改善。

总之，MBD的理想治疗模式是有效的抗骨髓瘤治疗联合AR药物，能够在降低肿瘤负荷的同时恢复正常骨代谢。DENOS的疗效、安全性、便捷性均具有一定优势，为MBD的标准化治疗带来新的选择。

参考文献

［1］Terpos E,et,al.Blood,2019,133（14）:1534-1539.
［2］Terpos E,et,al.. Leukemia, 2010, 24（5）: 1043-1049.
［3］Raje N,et,al. Lancet Oncol,2018, 19（3）: 370-381.
［4］Block GA,et,al.J Bone Miner Res,2012,27(7):1471-1479.
［5］马艺,肖秀斌,刘耀升,等.地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性[J].中华血液学杂志,2024,45(4):345-350.
［6］Raje NS,et,al. Clin Cancer Res, 2019,25（1):12-20.
［7] Kostenuik PJ.et,al.Curr Opin Pharmacol,2005,5(6):618-625
［8］Block GA,et al.J Bone Miner Res, 2012,27(7):1471-1479.

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