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2024 WCLC | 靶向USP22可抑制KRAS诱导的肺癌的癌变并增强其免疫反应

08月23日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。美国希望之城国家医疗中心K.Zhang教授团队发表了一项研究发现，靶向USP22可抑制KRAS诱导的肺癌的癌变并增强其免疫反应，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：Targeting USP22 Suppressed Carcinogenesis and Enhanced Immune Response in KRAS-Induced Lung Cancer

靶向USP22可抑制KRAS诱导的肺癌的癌变并增强其免疫反应

摘要号：MA19.07

背景

泛素特异性肽酶22（USP22）被认为是癌症干细胞生物标志物，主要通过催化组蛋白H2B中单泛素分子的清除来控制关键的表观遗传修饰，从而调控基因表达。它还能稳定蛋白质或调节关键癌症驱动因子（包括SIRT1、cMyc和CCND1）的活性，抑制p53的宿主保护功能。USP22的过表达经常出现在各种人类癌症中，并且与癌症的侵袭性生长、转移、复发和耐药性密切相关。值得注意的是，最近的研究进一步揭示，USP22能稳定癌细胞中的程序性死亡配体-1（PD-L1）和T调节细胞（Tregs）中的Foxp3，这在很大程度上导致了肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制。因此，USP22也是一个很有希望的癌症免疫治疗靶点。此外，Kras突变会上调肺癌中的PD-L1，Kras诱导的炎症和免疫抑制在癌症进展中起着关键作用。

方法

研究者创建了一个条件性敲除USP22、Kras-G12D突变和p53缺失的转基因小鼠模型（USP22-Ko），并将其与仅携带Kras G12D突变和p53缺失（Kp）的小鼠进行比较，以确定USP22缺失对肺腺癌的癌变和免疫反应的影响。肿瘤体积通过显微CT扫描进行评估。通过免疫组化和多重免疫荧光（mIF）分析T细胞和巨噬细胞特异性标记物，显示TME中的免疫浸润。通过RNAseq和空间转录组学分析研究了USP22-Ko调节的信号通路和免疫景观，并通过免疫荧光和Western-blot分析进行了验证。通过体内治疗实验评估了USP22-Ko肺癌对抗PD-L1治疗的反应，并与Kp小鼠的治疗进行了比较。

结果

与Kp小鼠相比，USP22-Ko能显著抑制肺癌的体内生长和恶化，并明显延长癌症小鼠的生存期。形态学和免疫组化分析表明，与Kp小鼠相比，USP22-Ko与小鼠肺腺癌的更好分化、T细胞免疫浸润增强、FOXP3+Tregs和PD-L1表达减少有关。重要的是，RNAseq和基因组富集分析表明，USP22-Ko能显著抑制Kras信号通路并增强p53信号通路，这表明靶向USP22可能会减弱Kras的致癌潜力并部分挽救p53的肿瘤抑制功能。此外，空间转录组学分析和mIF分析表明，与Kp小鼠相比，USP22-Ko能显著减少巨噬细胞浸润，抑制肺腺癌TME中的TGF-beta1信号通路。此外，USP22-Ko还能增强抗PD-1免疫检查点阻断疗法对小鼠肺腺癌的疗效，这表明靶向USP22可改善TME中的免疫抑制，提高对免疫疗法的敏感性，并发挥协同抗癌作用。

结论

USP22在癌症中的内在作用对于Kras突变型肺癌的致癌和免疫抑制性TME至关重要；靶向USP22将抑制癌症进展，部分打破TME中的免疫抑制，并使Kras突变肺癌对免疫治疗更加敏感。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

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