随着对BRAF突变患者的重视不断加强，临床始终在探索适合BRAF突变患者的最佳治疗方案。经过长期的摸索与实践，临床发现BRAF突变NSCLC患者对于包括化疗、免疫治疗在内的常规治疗并不敏感。随着精准靶向治疗时代的到来，临床中开始追求“有靶打靶”的治疗策略。其中BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联合使用，即达拉非尼+曲美替尼（简称D+T），如今已成为临床BRAF突变NSCLC的标准治疗方案。
本期“少靶真探营”将分享一例右肺下叶腺癌 （T4N3M1b IVA期）BRAF V600E 突变阳性伴脑转移患者的诊疗经过。该患者经一线化疗+免疫治疗+放疗后出现疾病进展后改用“达拉非尼联合曲美替尼”方案作二线治疗，靶向治疗4个月后右肺病灶略缩小，胸腔积液逐渐减少；疗效评估持续PR，至最后一次随访时患者肺内及颅内病灶仍维持病情稳定，无进展生存期 （PFS）已长达 12个月，并持续获益中。并该病例由内蒙古自治区人民医院李瑞霞医生提供，并邀请内蒙古医科大学附属医院高俊珍教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。
内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科
中国医师协会呼吸分会委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会重症康复学组委员
中国老年保健协会肿瘤风险评估与系统干预专业委员会康复学组常委
北京肿瘤防治研究会常委及药物不良反应管理分委会常委
内蒙古医学会呼吸分会常委及结核分会常委
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专委会常委
内蒙古抗癌协会肺癌专委会委员及化疗专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会呼吸及危重症专家委员会委员
中华肺癌学院学术委员
中国早期肺癌诊治协作组委员
中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员
全国基层肺癌诊治能力提升项目（“爱肺”计划）专家工作组成员
中国初级卫生保健基金会肺癌专委会委员
内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科
内蒙古自治区医学会医疗事故技术鉴定专家库成员及预防接种异常反应鉴定专家库成员
内蒙古自治区医师协会呼吸医师分会第二届委员会委员
中国老年保健协会气象医养健康专业委员会委员
中国医学装备协会呼吸病学分会委员
科研项目获得内蒙古自治区医学会科学技术二等奖，参与内蒙古自治区自然科学基金项目及内蒙古自治区人民医院院内科研项目的研究，
在国家级核心期刊及省部级杂志发表论文 十余篇，发表论著一部。
病 例 简 介
基本情况
基本信息：患者男， 71岁
病史摘要：1年前患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，咳白色粘痰，偶有黄痰，易咳出，量少，伴活动后气短，未重视，2021.11月在国际蒙医院因肺部感染、胸腔积液住院治疗好转后出院，2021.12月就诊呼和浩特市第二医院排除结核后好转出院。患者以“咳嗽、咳痰、气短1年余，加重伴头晕2周”为主诉于2022年4月25日入院。ECOG：1分。
既往史：患者10年前于赛罕区航天医院行腹股沟疝气手术。2021.11在国际蒙医院住院治疗：诊断为肺部感染，I型呼吸衰竭，双肺多发结节，心包积液，胸腔积液，低蛋白血症，电解质紊乱，心律失常。否认高血压病史，否认糖尿病病史，否认心脏病病史。
个人史：吸烟40年，10支/日，偶尔饮酒。
影像学检查：
2022年4月23日头颅CT检查报告：1.左枕叶片状低密度影；2.脑白质疏松症。
2022年4月23日胸部CT检查报告：1.右肺下叶支气管狭窄、闭塞，右肺下叶实变，不张，建议增强扫描及支气管镜检查；2.纵隔、肺门多发增大淋巴结；3.考虑：右肺上叶继发型结核，硬结、纤维化，右肺上叶膨胀不全；4.肺气肿；5.细支气管炎；左主气管少许痰栓；6.支气管炎性改变；7.双肺多发条索；8.双肺多发微、小结节；9.右侧胸膜增厚。
2022年4月25日心脏超声检查示：主动脉瓣反流(轻度)左室舒张功能减低。
2022年4月26日彩超示：右侧锁骨上窝淋巴结肿大(M?)。
2022年4月28日气管镜检查示：右中间段支气管轻度狭窄，右下叶背段重度外压性狭窄，r-EBUS+TBB;纵膈肺门淋巴结肿大，EBUS-TBNA。
2022年5月4日头颅增强MRI+DWI示：1.考虑左枕叶转移瘤； 2.多发腔隙灶；3.脑白质病变Fazekas 1级。
2022年5月8日胸部增强CT检查示：1.右肺下叶支气管狭窄、部分闭塞，右肺下叶软组织肿块并阻塞性炎、肺不张，考虑恶性，建议结合支气管镜检查 ；2.纵隔、肺门多发增大淋巴结，考虑转移；3.右肺上叶斑片磨玻璃影、实变及不张，考虑炎性，检查结论 请结合临床，治疗后复查；4.肺气肿；5.支气管炎、细支气管炎；6.气管憩室:气管、左主气管少许痰栓 ；7. 双肺多发实性微、小结节，建议短期复查,除外转移；8.双肺多发条索；9.右侧胸膜增厚，双侧少量胸腔积液；10.心包少量积液（见图1）。
肿瘤标记物检查：CEA：13.98ng/ml （参考值＜5.00）； CA-125：17.56U/ml （参考值＜24）； NSE：24.43ng/ml（参考值＜16.3）； Scc 、 Cyf-211 、 Pro-GRP 及 CA153 正常。
病理报告：（右下叶背段）非小细胞癌，免疫组化支持肺腺癌。（11R）凝血中见
异型细胞，免疫组化支持肺腺癌细胞。
免疫组化：-1:CK(+),Vim(灶+) , TTF-1(+), NapsinA(+), CK7(+), CK5/6(-), P40(-), Syn (-), CgA (-), CR(-), Ki-67(+3-8%)。 -7: TTF-1(+), NapsinA(+), CK7(+)。
基因检测：BRAF V600E 突变丰度 9.9% 。
临床诊断：1.右肺下叶腺癌 （T4N3M1b IVA期）；右侧锁骨上窝淋巴结转移；左枕叶转移瘤；右肺下叶肺动脉、静脉受累； 右肺下叶支气管狭窄；闭塞右肺下叶阻塞性肺炎；纵隔、肺门多发淋巴结转移；双肺多发微小结节-转移可能。2.低氧血症；3.右肺上叶社区获得性肺炎；4.营养不良-低蛋白血症；5.肝脏多发囊肿；6.双肾多发囊肿。
图1. 患者治疗前CT检查结果（2022-05-08）
治疗过程
一线化疗+免疫+放疗治疗
治疗方案：2022年6月5日起行培美曲塞700mg +卡铂500mg +替雷利珠单抗200mg（6周期）+替雷利珠单抗200mg维持（6周期）、头颅放疗。
治疗期间服用叶酸减少培美曲塞骨髓抑制及皮肤的不良反应;化疗前予以患者盐酸托烷司琼、法莫替丁化疗前使用以保护胃黏膜、止吐治疗，化疗前后予地塞米松减少不良反应，同时予以患者异甘草酸镁注射液进行保肝治疗。
疗效评价：2022年12月15日胸部增强CT检查示： 1.右下叶癌复查,范围较前（2022.06.25CT）有所缩小；2.纵隔、肺门多发增大淋巴结,考虑转移，较前缩小； 3.右肺上叶斑片磨玻璃影、实变及不张，考虑炎性，较前大致相仿；4.肺气肿；支气管炎、细支气管炎；5.气管憩室； 6.双肺多发实性微、小结节，较前部分结节稍缩小； 7.双肺多发条索并局部不张；8.右侧胸膜增厚；9.心包少里积液（见图2）。
图2. 患者辅助治疗后CT检查结果（2022-12-15靶向药物治疗前）
2022年12月16日头颅增强MRI+DWI检查示：1.考虑左枕叶转移瘤，较2022.06.28MR明显增大；2.多发腔隙灶； 3.脑白质病变Fazekas1级。
2023年1月31日（靶向治疗前）肿瘤标记物检查示：CEA：4.58ng/ml （参考值＜5.00）；CA-125：19.48U/ml （参考值＜24）； NSE： 23.12ng/ml （参考值＜16.3）； Scc 、Cyf-211 、Pro-GRP和CA153 正常。
二线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为12个月+
治疗方案：2023年3月17日起予以患者“达拉非尼150mg, bid+曲美替尼2mg, qd”双靶方案。2023年3月23 日患者出现发热，体温下降至正常后24h后开始恢复初始用药剂量同时口服3天退热药 。2023年4月11日患者再次发热后减量至达拉非尼150mg联合曲美替尼2mg；2023年4月18日调整剂量至达拉非尼225mg联合曲美替尼2mg；2023年5月21日调整剂量至达拉非尼300mg联合曲美替尼2mg至今用药稳定，无不良反应。
疗效评价：2023年7月4日（靶向治疗4个月）肿瘤标记物检查：CEA：4.58ng/ml （参考值＜5.00）；CA-125：19.48U/ml（参考值＜24）；NSE：13.12ng/ml （参考值＜16.3）； Scc 、Cyf-211、 Pro-GRP和CA153 正常。
2023年7月4日胸部增强CT检查示：1.右下叶癌复查,范围较前（2022.12.15CT）有所缩小；2.纵隔、肺门多发增大淋巴结,考虑转移，较前大致相仿；3.右肺上叶斑片磨玻璃影、实变及不张，考虑炎性，右肺尖实变范围较前增大；4.肺气肿;支气管炎、细支气管炎5.气管憩室；6.双肺多发实性微、小结节,较前大致相仿；7.双肺多发条索并局部不张；8.右侧胸膜增厚；9.心包少里积液（见图4）。
2023年7月5日头颅增强MRI+DWI检查示：1.考虑左枕叶转移瘤，2022.12.16MR明显增大； 2.多发腔隙灶；3.脑白质病变Fazekas1级； 4.鼻窦炎（见图5）。
图4. 患者辅助治疗后CT检查结果（2023-07-04靶向治疗4个月）
图5. 患者辅助治疗后头颅增强MRI+DWI检查结果（2023-07-05靶向治疗4个月）
2023年10月24日胸部增强CT检查示：1.右下叶癌复查,范围较前（2023.7.4CT）大致相仿；2. 右肺下叶后基底段肺动、静脉局部闭塞；3. 纵隔、肺门多发增大淋巴结,考虑转移，较前大致相仿；4.右肺上叶斑片磨玻璃影、实变及不张，考虑炎性，较前相仿；5.肺气肿;支气管炎、细支气管炎；6.气管憩室；7.双肺多发实性微、小结节,较前大致相仿；8.双肺多发条索并局部不张；9.右侧胸膜增厚；10. 右侧胸腔内少里脊液，较前略增多；12. 心包少里积液（见图6）。
2023年10月25日头颅增强MRI+DWI检查示：1. 考虑左顶枕叶转移瘤，较2023.7.5MR变化不显著； 2.多发腔隙灶；3.脑白质病变Fazekas1级； 4.鼻窦炎（见图7）。
图6. 患者辅助治疗后CT检查结果（2023-10-24靶向治疗7个月）
图7. 患者辅助治疗后头颅增强MRI+DWI检查结果（2023-10-24靶向治疗7个月）
2024年1月31日胸部增强CT检查示：1.右下叶癌复查,范围较前（2023.10.24CT）大致相仿； 2. 右肺下叶后基底段肺动、静脉局部闭塞；3. 纵隔、肺门多发增大淋巴结,考虑转移，较前大致相仿；4.右肺上叶斑片磨玻璃影、实变及不张，考虑炎性，较前相仿；5.肺气肿;支气管炎、细支气管炎；6.气管憩室；7.双肺多发实性微、小结节,较前大致相仿；8.双肺多发条索并局部不张；9.右侧胸膜增厚；10. 右侧胸腔内少里积积液，较前略减少；12. 心包少里积液（见图8）。
2024年2月2日（靶向治疗10个月）肿瘤标记物检查：CEA：3.12ng/ml （参考值＜5.00）；CA-125：12.07 U/ml（参考值＜24）；NSE：14.98 ng/ml （参考值＜16.3）； Scc 、Cyf-211、 Pro-GRP和CA153 正常。
2024年2月2日头颅增强MRI+DWI检查示：1. 考虑左顶枕叶转移瘤，较2023.10.25MR病变范围较前略增大； 2.多发腔隙灶；3.脑白质病变Fazekas1级； 4.鼻窦炎（见图9）。
疗效评估：PR。继续达拉非尼联150g, bid + 曲美替尼2mg, qd方案治疗。
图8. 患者辅助治疗后CT检查结果（2024-1-31靶向治疗10个月）
图9. 患者辅助治疗后头颅增强MRI+DWI检查结果（2024-2-2靶向治疗10个月）
审批码TML0028663-68177，有效期至2025.08.22，资料过期，视同作废。
1. Hubbs, J.L., et al., Factors associated with the development of brain metastases: analysis of 975 patients with early stage nonsmall cell lung cancer. Cancer, 2010. 116(21): p. 5038-46.
2. Sørensen, J.B., et al., Brain metastases in adenocarcinoma of the lung: frequency, risk groups, and prognosis. J Clin Oncol, 1988. 6(9): p. 1474-80.
3. Rosenfelder, N. and M. Brada, Integrated treatment of brain metastases. Curr Opin Oncol, 2019. 31(6): p. 501-507.
4. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.
达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
排版编辑：Winnie
苏公网安备 32059002004080号
