引言：晚期肾癌的药物治疗中，免疫联合靶向是一个重要的方向，也是目前的主要方向。从指南或循证医学角度出发，患者的危险分层是治疗选择的重要参考因素，对于IMDC评分为中危或者高危的患者，更应强调免疫联合靶向治疗。本期将分别聚焦于3例肾癌靶免联合病例，深入剖析其治疗策略、疗效评估及综合管理，以期为领域内专家学者提供新的治疗思路与实践借鉴。
靶免联合为晚期肾癌患者带来长期获益，持续缓解
病例分享专家
天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科主治医师
天津市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员
新加坡科技研究局生物工程与纳米科技研究院访问学者
擅长肾癌、膀胱癌、输尿管癌、前列腺癌等泌尿系肿瘤的诊断治疗，特别是晚期肾癌的靶向治疗。参与多项国际及国内晚期肾癌靶向药物临床试验研究
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基本信息及病理诊断
男性，52岁，既往体健2020年3月体检发现右肾肿物·外院术前CT:右肾肿物，肾癌可能性大，累犯右肾上腺伴周围多发淋巴结。2020.6.12外院行腹腔镜根治性右肾切除术+右肾上腺切除术。术后病理(本院会诊)： (右肾)透明细胞性肾细胞，WHO/ISUP4级(可见瘤巨细胞及横纹肌样细胞) 。“右肾癌”术后，术区低密度灶旁软组织密2020.07.03 我院PET:度影，可疑病灶残存，约5.6x3.5cm，双肺多发结节，考虑为转移，最大约1.9x1.3cm。IMDC评分4分，为高危患者。
治疗方案
2020年7月：予阿昔替尼联帕博利珠单抗治疗
2020年10月：CT示右肾术区肿物及周围脂肪间隙内结节较前缩小，3.8x2.3cm;原右肺下叶后基底段胸膜下囊性灶此次检查密度增高余双肺多发结节部分较前缩小，部分显示不清，最大0.8x0.4cm;余无著变。
疗效评估:PR
2020年11月10日：治疗前复查ALT427U/L，AST158U/LAE评估:ALT3级;AST2级。阿昔替尼和帕博利珠单抗暂停，予双环醇保肝治疗，ALT、AST恢复
2020年11月：继续原方案治疗，阿昔替尼减量至3mgbid
2021年3月：外院PET-CT检查示右肾癌术后，肿瘤复发、转移治疗后，邻近膈脚旁梭形软组织密度影，未见明显异常放射性摄取，考虑治疗后肿瘤活性受抑制，右肺及左肺叶间小结节
2021年3月外院行放疗治疗。放疗后的处理为帕博利珠单抗单药维持治疗1年
2022年1月：CT示“右肾术后”，术区软组织增厚，右肺上叶不规则结节影，约0.7cm。
2022年6月：PET-CT示原术区软组织影较前明显减小，部分致密，不除外病灶残存活性，原双肺多发结节较前减少，部分呈斑片样改变病灶代谢较前明显减低，考虑为治疗后改变2022年12月PET-CT示原术区软组织增厚，PET显示放射性浓聚程度较前未见明显变化，双肺多发斑片影较前略减小，以肺门周围为著PET显示放射性浓聚程度较前减低，提示代谢较前减低
2023年12月PET-CT检查示:
1.原术区软组织较前无明显变化，PET显像放射性浓聚程度较前减低，提示代谢较前减低，观察
2.双肺多发斑片范围较前未见明显变化，此次PET显示放射性浓聚程度较前减低，观察
3.双肺门软组织增厚程度较前未见明显变化，此次PET显像放射性浓聚程度较前减低，提示局部代谢较前减低，观察
讲者解析
刁磊教授：患者为IMDC高危肾癌，且病理恶性程度高，目前PFS为48个月，超过2年未应用药物。
从该例患者的治疗可以看到，免疫联合靶向治疗对于晚期肾癌的治疗效果佳，疾病缓解持续时间长，联合局部治疗可提高疗效；免疫单药辅助治疗可应用于转移灶根治性治疗后患者。
专家点评
主任医师，博士研究生导师，天津市特聘教授
南开大学附属天津市第一中心医院，肿瘤科
美国癌症研究协会(AACR)会员
美国血液学会(ASH)会员
中国抗癌协会会员
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
天津市中西医结合学会血液专业委员会 委员
天津市医学会淋巴瘤专业委员会 委员
天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会 委员
天津市高校骨干创新人才
主持四项国家自然科学基金
国家自然科学基金一审专家
赵智刚教授： 本病例为一例长期生存的转移性肾细胞癌患者。患者首次手术后1个月的影像学检查显示术区周围出现肿物，且肺部发现转移病灶。根据这些临床表现，初步判断患者初始即为转移性肾癌。考虑到肿瘤在短短一个月内即显现肺部转移，推测其在6月份时可能已存在肺部微小转移灶。
对于转移性肾癌患者，减瘤手术是否适用，目前建议主要针对年轻、体力状况良好、转移灶较少且为中危的患者群体。而该患者IMDC评分为4分，属于高危患者，其是否适宜进行减瘤手术还需要仔细斟酌。
针对患者的高危状态，依据当前的临床指南推荐，采取靶向治疗联合免疫治疗的策略。阿昔替尼联合帕博利珠单抗作为一线治疗的标准方案被广泛认可。在治疗过程中，患者出现了转氨酶升高的情况。虽然阿昔替尼整体安全性良好，少部分患者可能出现转氨酶升高，但达到三级不良反应的情况较为罕见。尽管不能断定是阿昔替尼或帕博利珠单抗所致，但后续调整治疗方案，将阿昔替尼剂量减少后，患者整体耐受性良好。
本患者自治疗以来，持续维持PFS，展现了良好的长期生存潜力。综上所述，该病例展示了转移性肾细胞癌患者在规范化、个体化治疗下的长期生存可能，同时也突显了在治疗过程中对不良反应的及时识别与妥善管理的重要性。
靶免联合治疗在中危寡转移肾癌患者中效果显著
病例分享专家
医学博士
天津市肿瘤医院 泌尿肿瘤科
参与国家自然基金及天津市科委课题3项，参与发表核心期刊及SCI论文10余篇
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基本信息
男性，61岁，2024.03体检发现右肾肿物否认高血压史，否认心脏病史。否认糖尿病史。否认脑血管病史。吸烟20余年，20支/日，偶尔饮酒史。PET-CT检查，考虑肾，累及邻近肝脏、周围脂肪间隙及肾周筋膜。考虑淋巴结转移；可疑淋巴结转移；考虑双肺转移
病理诊断：透明细胞性肾细胞癌；临床分期:cT4N1M1；IMDC评分:中风险
治疗方案
2024.03.30：阿昔替尼+特瑞普利单抗治疗3月，治疗期间无三级以上不良反应
2024.06.25：复查CT提示与2024.3.15上腹CT片比较:右肾上极肿物缩小;双侧肾上腺结节稍缩小;腹腔内及腹膜后部分淋巴结缩小、部分显示欠清;脂肪肝好转;所示双肺多发结节较前缩小，余无著变。
疗效评估:PR
2024.07.09：行腹腔镜右肾根治性切除术，术中腹腔内粘连明显，中转开放术后病理回报(右肾)见大片出血坏死，边缘见小灶肿瘤残余符合治疗后改变。
讲者解析
陈斐然教授： 寡转移肾癌治疗中，基于IMDC分层的结果，靶免联合治疗在中高危显著获益可获得不错的治疗效果.寡转移透明细胞癌患者可以考虑进行术前药物治疗原发灶及转移灶的局部治疗可以帮助患者获得更好的生存获益。然而，局部治疗方式需要谨慎选择。局部治疗后，可以考虑辅助性免疫治疗进一步降低肿瘤进展风险。
专家点评
医学博士， 副主任医师
中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专委会委员
天津市抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专委会候任主任委员
中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专委会微创学组委员
北京肿瘤学会泌尿及男生殖系肿瘤专委会委员
JCO中文版-泌尿男生殖系统肿瘤专刊青年编委
天津市医学会泌尿外科学分会微创学组委员
天津医科大学肿瘤医院 泌尿肿瘤科副主任医师
医学博士
中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 青委会 委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 肾癌学组 委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 少见类型肾癌协作组 委员
第一作者于Cancer Letters, Mol Cancer Ther, BJU Int等发表论文多篇
主持国家自然科学基金一项、天津医科大学肿瘤医院引进人才基金一项
获湖北省科技进步三等奖一项
获天津市肿瘤医院第三批青年创新优秀人才称号
法国Université Henri Poincaré医师培训
达芬奇机器人主刀证书
杜君教授：寡转移性肾细胞癌是临床治疗中需特别关注的一种情况。在手术患者中，完善相关检查时常可能发现孤立的骨转移或肺部可疑转移病灶，对于肾癌术后患者，定期规范的复查也可能发现肺部或骨骼的少数转移灶。对于广泛转移的肾细胞癌患者，经过治疗后，部分患者的病情有可能转变为寡转移状态。针对寡转移性肾细胞癌的治疗策略，需根据患者的具体情况进行个性化调整。综合治疗模式——即局部治疗联合全身系统性治疗——是治疗寡转移性肾细胞癌的核心理念。
术前治疗在寡转移性肾细胞癌的治疗中起着至关重要的作用。对于低危患者，单靶点治疗或中高危患者采用的靶向治疗联合免疫治疗，都有助于评估患者对系统性治疗的敏感性。若术前治疗效果良好，不仅可以降低手术难度，还能为术后辅助性治疗提供有力依据。然而，若术前治疗效果不佳，强行进行减瘤手术可能不会带来满意的临床获益，甚至可能加速疾病进展。因此，在术前系统性治疗效果不佳时，需更加谨慎地评估手术决策及潜在获益。
目前临床上有多种药物可供选择，对于寡转移性透明细胞癌患者，靶向治疗联合免疫治疗的有效性较高。术前的栓塞治疗可有效调节肿瘤的免疫微环境，与放疗联合免疫治疗的机制相似，可产生协同作用，提高术前治疗的客观缓解率，为患者带来更多生存机会。
在实际案例中，患者经过数周期治疗后，疗效显著，多数转移病灶消失，肾脏原发灶的肿瘤活性也显著降低。尽管仍有少数癌巢或病灶保持活性，但综合治疗已为患者带来了显著的临床获益。对于肺转移病灶，若其肿瘤活性尚不明确，可以考虑采用立体定向放疗进行治疗，并结合术后辅助性免疫治疗，以实现疾病长期稳定控制，延长患者OS。
综上所述，寡转移性肾细胞癌的治疗需综合考虑局部与全身治疗的协同效应，精细化管理患者的治疗方案，以实现疾病控制和生活质量改善的双重目标。
张超教授：该患者为T4N1M1期的中危肾细胞癌患者。其治疗方案结合了酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂以及随后的减瘤手术，这一综合治疗策略充分展现了治疗的成效。患者存在肺部寡转移病灶，这提示我们后续治疗的必要性。可行的治疗方案多样，包括立体定向放疗（SBRT）或手术切除转移灶，随后辅以全身治疗，构成了一套完备的治疗路径和治疗思路。期待在专业治疗下，患者能够获得显著的临床益处。这种多学科综合治疗模式，不仅能够针对局部病灶进行有效控制，同时也兼顾了全身疾病的管理，旨在实现患者生存期的延长和生活质量的改善。
坚持以患者为中心的晚期肾癌精细化管理
病例分享专家
医学硕士，天津医科大学第二医院肿瘤科，主治医师
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会副秘书长
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）成员
国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组成员
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会委员
致力于晚期难治性肿瘤的精准医学靶向治疗及泌尿系统肿瘤的综合治疗
作为第一作者在《中华医学会杂志》、《中国肿瘤临床》等杂志发表论文10余篇，在2017年ABS会议上以“poster display”形式中稿两篇
主持院内课题一项，参与国家自然科学基金面上项目及天津市科委项目5项
基本信息
男性，51岁，主因“右侧腰腹部疼痛半年，查体发现右肾占位1天”于2019.03.20首诊我院患者。既往体健，无高血压、冠心病、糖尿病病史。2019年4月10日行右肾切除术，术后病理示:(右肾占位)肉瘤样癌，可疑部位肾被膜未见癌侵及，肾周脂肪囊(-)，肾门脉管(-)，肾盂(-)输尿管断端(-)，病理分期pT1aNxMx。
治疗方案
一线治疗：
2019年5月10日、6月11日分别行GA方案化疗1周期：吉西他滨1.6gd1、d8+多柔比星脂质体40mgivd1 q21d化疗期间给予腰椎转移灶放疗20Gy(同步放疗)
患者化疗2周期联合局部放疗后双下肢肌力未明显改善，且腰背部疼痛进行性加重，双下肢肌力3级(症状加重)药物不良反应:II度骨髓抑制，II度胃肠道反应(不良反应不能耐受)
二线治疗：
2019-6-15 阿昔替尼片(5mg，bid)+卡瑞利珠单抗200mg，21天1周期
患者靶免联合2年后，暂停免疫治疗，开始阿昔替尼片单药维持治疗，疾病控制可;期间MDT会诊，骨科认为骨转移病灶不建议局部手术，继续内科治疗
PFS2:3年2月余
2022.09患者再次出现局部疼痛不适，行影像学检查提示:病情进展
三线治疗：
2022.09-至今：行卡度尼利单抗250mgq21dIVD+甲磺酸仑伐替尼片8mgqd8po。患者腰背部疼痛较前明显减轻，影像学检查提示病情缓解
PFS：15个月+
讲者解析
王丽丽教授： 从该病例中可以观察到，在晚期肾细胞癌，尤其是肉瘤样变亚型的治疗方案中，免疫治疗联合阿昔替尼的应用是一种极为重要的治疗手段。然而，面对免疫治疗和阿昔替尼耐药的患者，探索免疫治疗长期获益的可能性，以及尝试更换为仑伐替尼等其他靶向药物，均是患者可能再次获得治疗效果的重要策略。
对于非透明细胞肾细胞癌患者，治疗难度较大，需根据患者具体情况实施分型而治和个体化诊疗。患者的精细化管理及全程管理显得尤为关键。在整个治疗过程中，药物不良反应的处理同样至关重要。例如，长期使用抗血管生成药物的患者可能出现心脑血管疾病，如心肌梗死或脑梗死，这些潜在风险需要我们给予高度重视。
专家点评
医学博士，博士生导师，主任医师
天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任、精准医学研究中心主任
天津市性激素与疾病精准医学重点实验室主任
天津医科大学“临床人才培养123攀登计划”学科领军人才
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会主任委员
第一/通讯作者在JCO等杂志发表论文
研究入选2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告
美国临床肿瘤学会（ASCO）国际会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，天津市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗、血管靶向治疗、泌尿上皮癌、肾癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）副组长
国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组组长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
天津市医师协会临床精准医疗专业委员会副主任委员
天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员、肿瘤专委会委员
中华医学会天津分会肿瘤学会委员、泌尿学会精准学组组长、肿瘤学组副组长
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤专委会常委、泌尿肿瘤及老年肿瘤专委会委员
主要从事肿瘤的个体化多学科综合治疗及精准治疗的应用基础研究
主持国家自然科学基金面上项目2项
获中国医师协会2016年推动中国前行的力量十大医学新锐奖
天津医科大学第二医院泌尿外科 副主任
天津市泌尿外科研究所
主任医师，医学博士，博士研究生导师
中华医学会泌尿外科学会感染学组委员
中国中西医结合协会泌尿外科专业委员会肿瘤学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会泌尿男性生殖医学分会秘书长
天津市中西医结合协会泌尿外科专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤微创外科专业委员会常委
天津市抗癌协会泌尿系肿瘤专业委员会副主任委员
天津市人体器官移植质控中心委员
王海涛教授：透明细胞肾癌的治疗方案已相对成熟，包括靶向治疗、免疫治疗以及两者的联合治疗。然而，肉瘤样肾细胞癌作为一种治疗较为困难的亚型，约占所有肾细胞癌的10%至20%。VEGF-TKI（如阿昔替尼、仑伐替尼、卡博替尼）单药治疗此类患者的有效率相对较低，大约在12%至14%之间。然而，在靶向治疗与免疫治疗联合应用的背景下，有效率可提升至近50%。
以Keynote426研究为例，阿昔替尼联合免疫治疗在某些肉瘤样肾细胞癌患者中实现了长达两年零三个月的PFS，明确显示了靶免联合治疗在此类患者中的卓越疗效。在面对靶免联合治疗获得性耐药的问题时，我们正在开展前瞻性研究，探索免疫治疗跨线使用或联合其他治疗策略的可能性，如CheckMate214研究中的双免疫治疗等。
此外，患者的精细化管理也是治疗过程中的重要一环。在本病例中，患者积极参与临床决策，包括整合姑息治疗模式，这涉及到营养支持、心理干预以及症状管理，有助于在维持良好生活质量的同时实现长期疾病控制。
权昌益教授：在晚期肾癌及转移性肾癌的治疗领域，目前除了靶免联合外，特别是在非透明细胞性肾癌的治疗中，尚缺乏统一的治疗指南。关于是先行手术治疗还是先行新辅助治疗，目前仍处于积极探索阶段。基于个案分析及个人经验，对于某些病例，初步考虑新辅助治疗可能更能使患者获益。在评估患者状况时，对于肺转移且肺部病灶可完全切除的肾癌患者，倾向于先行肾脏的手术治疗，随后再处理肺部转移灶
对于局限于某一椎体的骨转移，个人倾向于先进行骨转移灶的局部治疗，再结合全身治疗。对于原发肾脏肿瘤的处理，可根据患者情况适当推迟手术，短期内不会显著影响预后。此外，原发肿瘤的治疗并非必须进行根治性手术，考虑到局部肿瘤包膜的完整性，部分切除也是一种可行的选择，这有助于更好地保留肾功能，且符合治疗规范。
关于新辅助治疗与手术的先后顺序，基于对病例的分析，个人认为新辅助治疗可能更有利于患者。作为外科医生，在肿瘤控制方面，无论转移灶的数量如何，只要能够完全切除，具体的手术干预仍然是必要的，随后辅以相应的治疗措施。这种综合治疗方法旨在实现肿瘤的局部控制和全身治疗的协同效应，以期获得最佳的治疗效果。
排版编辑：肿瘤资讯-Delia
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