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【HER2学社】第四期宋启斌教授：德曲妥珠单抗之独特结构优势与精准设计

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，新一代ADC药物已逐渐进入临床应用，HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）引领着ADC药物治疗的最前沿。深入了解其结构特点和优势，探索ADC药物未来临床治愈之路。
【肿瘤资讯-HER2学社】特邀武汉大学人民医院宋启斌教授深剖德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）的独特结构优势与特点。

宋启斌

武汉大学人民医院

一级主任医师、教授、博士研究生导师

肿瘤中心主任兼肿瘤学教研室主任、学科带头人

欧洲自然科学院院士
第五届“国之名医”一卓越建树专家

国家癌症中心肺癌质控专家

采用针对HER2靶点的高活性曲妥珠单抗，

保障第一个关键步骤

ADC特异性抗体与肿瘤细胞表面靶抗原结合是ADC发挥作用的第一个关键步骤。在这过程中，通过阻断配体结合、干扰靶蛋白二聚化、促进靶标内化和降解，或通过 Fc γ介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），可导致特异性抗体介导的免疫反应。另外，特异性抗体可利用内在活性，介导其下游信号转导通路而调控相关致癌（例如HER2）信号通路。总之，ADC的单克隆抗体一定程度上可通过介导免疫反应发挥抗肿瘤作用，这是ADC药物的独特机制之一。

ADC药物的理想单克隆抗体应具有高抗原结合亲和力、最小交叉反应性、最小异质性、低免疫原性、可被高效内化，并具有较长的血清半衰期。人类单克隆抗体分为IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM五类，因具有更有利的特性，IgG成为ADC药物研发中最常用的单抗类型。其中IgG分为IgG1、IgG2、IgG3 和IgG4四种类型，具有不同的溶解度、半衰期及Fcγ受体（FcγR）亲和力。

新型ADC通常采用IgG1单抗，IgG1与FcRn结合时，能够诱导ADCC和补体依赖的细胞毒作用（CDC）。德曲妥珠单抗优选针对HER2靶点、具有高生物活性的IgG1抗体曲妥珠单抗，具有更长的血清半衰期长，约21天，具有较强的补体结合力和较高FcγR亲和力。另外，采用针对致癌突变（例如HER2突变）的单克隆抗体有利于靶标-ADC复合物的内化和泛素化。

德曲妥珠单抗高药物抗体比（DAR），

疗效升级

为达到足够的细胞毒性，每个抗体需要连接一定数量“接头-药物”，每个抗体连接的平均药物数量即药物抗体比（DAR）。不同ADC需要根据靶点特性选择不同DAR值。DAR值越高，ADC携带的细胞毒药物平均数量越高，即可以发挥更强大的肿瘤细胞杀伤作用。临床前研究显示，研究者在不同HER2表达状态（包括强阳性、中等阳性、弱阳性）的小鼠模型中均观察到，不同HER2 ADC的抗肿瘤活性随着DAR的升高而增强。因此，为提高ADC药物的疗效，针对HER2的ADC可以通过采用更高DAR值。在众多HER2 ADC中，德曲妥珠单抗DAR=8，超越其他HER2 ADC的DAR值。

值得注意的是，尽管具有高DAR值，可能会有较高的毒性反应风险，但临床前研究显示，德曲妥珠单抗具有良好的药代动力学特征、连接子的高度稳定性以及在正常组织的最小分布特征；而后续开展的临床研究同样证实了德曲妥珠单抗具有良好的安全性。

特异性位点偶联、半胱氨酸连接—

ADC更均质

为确保ADC药物良好的药代动力学特征，需要连接有效载荷和抗体的特异性位点偶联技术。既往第一/二代ADC一般采用非特异性或随机的偶联方式，新一代ADC药物一般采用特异性位点偶联技术设计，确保产生均匀ADC，具有明确的DAR值。以德曲妥单抗为代表的新型ADC，一般通过特异性位点偶联方式与天然或非天然氨基酸连接，从而能产生具有明确DAR的均质 ADC。

常见偶联一般通过抗体赖氨酸或半胱氨酸等残基侧链实现，赖氨酸侧链通常不经修饰，而半胱氨酸残基的硫醇基团几乎全部以二硫键形式存在，在偶联之前需要被选择性还原。基于赖氨酸偶联的部分ADC已获得批准，但这种偶联位点并不是优选技术，得到的ADC药物具有较大的异质性。

具体而言，赖氨酸连接的DAR具有随机性：典型IgG1抗体约有80多个酪氨酸的残基，其中抗体表面可偶联的赖氨酸残基位点超过40个，偶联的载药个数和偶联位置都具有随机性，因此得到的ADC药物具有较大异质性。使用半胱氨酸连接的DAR更均一：在IgG链间的4对二硫键被还原为8个半胱氨酸基团后，偶联的载药数量可能为2、4、6、8，相比赖氨酸偶联的复杂程度降低，因而能产生较均一的ADC，德曲妥珠单抗即采用半胱氨酸作为连接位点。总之，均质ADC具有明确的DAR，能提供较稳定的动力学特征，具有更高的药物纯度和更好的质控；反之，异质性ADC通常具有不同的稳定性和清除率等可变的药物动力学特征。

良好动力学特征保障德曲妥珠单抗高效低毒

整体ADC血液循环中高度稳定：

连接子是ADC药物的重要组分，决定了ADC药物的总体稳定性、药代动力学特征。连接子的稳定性是整体ADC药物维持血浆循环浓度的最关键因素，其过早断裂可导致细胞毒药物在全身循环系统的早期释放，从而导致不良反应。为实现细胞毒药物靶向递送时的最小脱靶效应，科学家必须开发更稳定的连接子，且在内化到肿瘤细胞后，连接子还必须足够易于在蛋白水解酶的作用下裂解。连接子大致可分为可裂解和不可裂解的连接子，其中肽键连接子是可裂解连接子中相对更稳定的类型，此类连接子仅在肿瘤细胞内被裂解。

目前新型ADC药物通常采用可裂解的连接子，德曲妥珠单抗采用了基于GGFG的四肽连接子，可使整体ADC药物在血浆中保持高度稳定，保证血液循环浓度，仅在ADC药物进入肿瘤细胞后，被肿瘤细胞内高表达的溶酶体蛋白酶特异性地识别并裂解，从而直接释放细胞毒药物于肿瘤细胞内，最大限度避免了细胞毒药物的提前释放。体外研究显示，当德曲妥珠单抗与血浆混合共浴时，21天载荷释放率不超过6%，这证实连接子在血液循环中的稳定性。另有研究显示，给予小鼠静脉注射德曲妥珠单抗之后，血浆中T-DXd和总抗体的药代动力学特征几乎相当，这也表明了肽连接子在体循环中的高度稳定性。

游离DXd可被快速清除：

游离有效载荷具有高毒性，其药代动力学特征是ADC药物毒性的重要影响因素。有研究显示，给动物注射游离DXd后，DXd系统半衰期极短，仅1.37小时，表明游离的DXd可被快速清除，全身暴露及正常组织滞留风险低。临床前研究显示，小鼠静脉注射DXd后，DXd迅速从体循环中消除，并以完整形式排泄在粪便中，与在食蟹猴中观察到的结果一致。另外，与德曲妥珠单抗的药代动力学曲线相比，游离DXd的血浆暴露水平约低5个数量级。相比之下，恩美曲妥珠单抗与其有效载荷的暴露水平在荷瘤小鼠中相差约4个数量级。连接子的高度稳定性和DXd在体循环中的快速清除共同形成了德曲妥珠单抗的显著优势，这种优势能保证德曲妥珠单抗具有良好的安全性的同时，具有较宽的治疗窗。

游离DXd独特优势：可强效诱导旁观者效应

DXd杀伤异质性肿瘤细胞：

不论是否表达靶抗原，被释放的有效载荷可扩散到周围异质性肿瘤细胞发挥旁观者效应，能进一步增强ADC药物的抗肿瘤活性，新型ADC药物一般都具有旁观者效应。ADC药物发挥旁观者效应的效率取决于有效载荷的疏水性或亲水性。一般而言，疏水性有效载荷倾向于具有更高的膜渗透性，且能更容易地穿过邻近细胞膜，从而增加诱导旁观者杀伤作用的可能性，DXd便是疏水性有效载荷的典型代表。

一项临床前研究使用HER2+、HER2-肿瘤细胞及混合细胞移植瘤鼠模型，并进行了多项分析。研究发现，德曲妥珠单抗消除了小鼠的异质性混合肿瘤，异质性混合肿瘤的体积明显缩小；恩美曲妥珠单抗因不具有旁观者效应而不能杀伤HER2-肿瘤细胞。

旁观者效应不影响非旁邻组织：

另外，在小鼠右侧接种HER2+、HER2-混合肿瘤细胞，而左侧只接种HER2-肿瘤细胞，德曲妥珠单抗治疗14天后观察到，小鼠右侧肿瘤体积明显缩小，而左侧肿瘤体积无明显变化。这表明，德曲妥珠单抗可在近侧发挥旁观者效应杀伤异质性肿瘤细胞，而无法在远侧发挥作用。因此，德曲妥珠单抗发挥旁观者效应不会渗透到非旁邻肿瘤，能保证周围正常组织的安全性。

德曲妥珠单抗与其他ADC药物的结构差异

德曲妥珠单抗优选高活性IgG1曲妥珠单抗，DAR值为8，并采用特异性位点偶联方式及半胱氨酸连接，能得到更均质的ADC；采用基于四肽的蛋白酶特异性识别连接子，仅在表达特异性抗原的肿瘤细胞内精准释放细胞毒药物，且连接子在体循环中高度稳定；高毒性、游离DXd被释放后能被快速代谢，二者共同为系统治疗安全性提供保障，同时扩大了治疗窗。

表1 不同ADC药物的结构特点图片4.png

小结

德曲妥珠单抗作为肺癌领域目前首个且唯一获批的ADC药物，优选抗体、连接子和有效载荷，合理优化结构，在发挥高效抗肿瘤作用的同时更具有良好的安全性。德曲妥珠单抗是ADC药物在精准治疗时代实现了精准化疗的典范和先行者。ADC药物已然取得重大突破，并成为靶向/免疫疗法之后又一创新抗肿瘤疗法，期待以德曲妥珠单抗为代表的ADC药物在未来临床实践中为肺癌患者带来更优疗效和生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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