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全力治愈|刘强教授：HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险及未被满足的治疗需求

08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管随着医疗技术的不断更新进步，实现了乳腺癌的早发现、早诊断、早治疗，并使得术后局部-区域复发及远处转移率显著下降，但在实际的诊疗过程中仍有20-30%患者出现进展。其中，对于HR+/HER2-早期乳腺癌而言，其首个复发高峰在术后2-3年，而在术后5年甚至10-20年依然存在持续的长期复发风险。不管是淋巴结转移阳性（N+）还是淋巴结转移阴性（N0）的患者都面临着长期复发风险，需要临床特别关注。因此，为进一步降低HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险，解决早期患者未被满足的治疗需求，【肿瘤资讯】特邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授为我们深入分析HR+/HER2-早期乳腺癌的诊疗现状，为优化术后辅助治疗提供见解。

刘强

教授、主任医师、研究员、博士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
CSCO 乳腺癌专家委员会副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病学分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

隐形杀手：乳腺癌的发病趋势与复发转移

近年来，乳腺癌的发病率明显上升。根据2024年《CA》发表的数据统计，全球女性恶性肿瘤中乳腺癌发病率及死亡率分别为23.8%、15.4%，均排第一¹。同时，在2024年国家癌症中心发布的恶性肿瘤流行病学数据中，乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤的第二位，每年新发病例数为35.7万例，并且发病年龄越发趋于年轻化，而死亡率位居第6位，每年死亡病例数为7.5万例²。

复发转移是乳腺癌患者致死的主要原因。其中，复发可分为同侧乳腺或同侧胸壁的局部复发和同侧淋巴引流区的区域淋巴结复发，而转移是指乳腺肿瘤细胞经淋巴系统或血液循环后在远隔器官定植形成转移瘤。乳腺癌复发、转移原因复杂，受许多因素的影响，如肿瘤的病理分级、临床分期、生物学特点、治疗强度、治疗依从性等。一方面，肿瘤的病理分级和临床分期决定了乳腺癌的复发风险，分级和分期越高，越容易复发转移。另一方面，治疗不规范、不彻底也是导致乳腺癌复发的重要原因。大部分的乳腺癌患者初诊时已有亚临床级别的转移(已发生细胞级别的微转移而影像学无法观察到)，一些脱离原发灶循环到较远处的肿瘤细胞无法通过手术切除干净，如果术后没有进行全面有效的全身治疗等，这些跑出去的肿瘤细胞就会成为日后转移复发的关键因素（图1）³。

图片1.png 图1. 微转移休眠肿瘤细胞可能引起远期复发

有迹可循：中国HR+/HER2-早期乳腺癌的疾病特征及复发风险

在我国乳腺癌中，超过90%的患者初诊为早期，约70%为HR+乳腺癌，这一比例与全球基本一致⁴，但我国乳腺癌患者的中位发病年龄为47岁，相比于欧美国家发病年龄更早，且在早期乳腺癌中，II-III期的患者比例为67.6%，高于欧美国家（图2），这也就意味着我国早期乳腺癌患者的复发风险更高、预后更差^5,6。

图片1.png 图2. 不同国家中，不同分期乳腺癌患者比例

据报道，HR+/HER2- 的高危早期乳腺癌患者中，短期复发率（＜5 年）为 20%～30%⁷，且复发风险在手术后 2-3 年内达到高峰⁸；而对于 5 年内未复发的 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者，复发风险仍持续存在并随时间累积可长达 20 年⁹。同时，我国一项真实世界研究结果显示，近25%具有高风险临床病理特征的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，在开始辅助内分泌治疗后5年内经历了复发或死亡¹⁰。尽管大部分HR+/HER2-早期乳腺癌患者接受了相应治疗策略，如辅助化疗、辅助放疗、选择性雌激素受体调节剂（SERM）或芳香化酶抑制剂（AI）联合卵巢功能抑制剂（OFS）的辅助强化治疗，但是预后仍然有待进一步改善。因此，临床上如何识别具有高危复发风险的 HR+/HER2− 早期乳腺癌患者，显得尤为重要。

目前，淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤生物学特征及分子分型情况进行的复发评估是临床实践中常见、应用较为广泛的基础复发风险评估指标，而年龄和绝经状态也是应考虑的因素¹¹。

首先，淋巴结状态（N）和肿瘤大小（T）具有很强的预后价值，可以预测短期（0-5年）和长期复发（>5年）。从短期来看，有 1-3 个淋巴结转移（N1）的患者和有 4-9 个淋巴结转移（N2）的患者5年复发风险分别为10%和22%，而从长期来看，N1和N2患者的20年复发风险分别为 31% 和 52%⁹。值得注意的是，既往对于HR+/HER2− 、N0期乳腺癌复发风险的关注度似乎较 N+期患者有所不足，但研究显示N0 患者 5 年复发风险为 6%，T2N0 患者即具有高危复发风险特征的患者 20 年远处复发风险为 19%（图3）⁹。因此，需重视N+及 N0 且具有高危特征的患者存在短期和长期复发风险的累积。

图片1.png 图 3. 不同淋巴结受累情况患者的累积远处复发风险

其次，肿瘤分级和Ki-67染色是具有额外预后价值的病理学生物标志物，它们之间密切相关，主要预测乳腺癌的早期复发，并被推荐为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗决策过程的关键要素。最后，年龄也是HR+/HER2-乳腺癌复发和死亡的危险因素，这可能与年轻和老年女性肿瘤的内在生物学差异和内分泌治疗依从性等因素有关。

未雨绸缪：II-III期HR+乳腺癌患者的10年远处复发风险及治疗需求

早期乳腺癌的治疗目标是彻底治愈肿瘤，尽可能减少复发转移风险。然而，部分HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险高，其长期生存情况并不太乐观。针对HR+/HER2-早期乳腺癌而言，不论肿瘤大小（T1/T2），淋巴结转移数量越多，复发风险越高，即N2>N1>N0。同时，综合TNM分期来看，II期HR+乳腺癌患者10年远处复发风险为14%-24%，III期HR+乳腺癌患者10年远处复发风险为30%-41%（图4），并且这一远处复发风险在真实世界中可能更高。在纳入3133例II-III期HR+/HER2-乳腺癌的美国真实世界研究中，II期患者的5年和10年乳腺癌复发率分别为22.7%和40.5%，而III期患者的复发率分别为40.4% 和 62.9%¹²。因此，识别具有复发风险因素的乳腺癌患者，并提供适当的强化辅助治疗，有助于降低其复发风险，改善预后。

图片1.png 图4. 根据诊断时的TN状态划分，HR+乳腺癌患者的复发风险

目前，针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助强化治疗的讨论，包括绝经前患者联合卵巢功能抑制（OFS）、延长内分泌治疗时间以及联合CDK4/6抑制剂等。其中，国内外指南推荐OFS+他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年为绝经前、HR+早期乳腺癌的标准内分泌治疗，但对于中高危复发风险的患者而言，仅5年的OFS+TAM/AI辅助治疗获益需要进一步提高；再者，延长内分泌治疗是指在TMA或AI治疗5年的基础上，进一步增加内分泌治疗的时长，然而如何延长、延长多久目前尚无定论¹³。CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域的重大突破，不仅成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，并且在HR+/HER2-早期乳腺癌领域也有亮眼表现。

其中MonarchE研究表明阿贝西利与内分泌治疗联用2年可降低HR+乳腺癌高危人群的复发风险；NATALEE研究则纳入了更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，在进行常规内分泌治疗的基础上联合瑞波西利强化治疗3年。NATALEE研究提示瑞波西利在更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括淋巴结阳性患者和淋巴结阴性高风险患者）中具有一致的疗效获益¹⁴。这对于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗前移起到重大推进作用，有望使得更广泛的患者人群受益。

小结

相对于三阴性乳腺癌来说，HR+/HER2-乳腺癌的预后相对较好，一定程度上使得这部分患者的复发风险被低估。在淋巴结转移情况、组织学分期、Ki-67、多基因检测等评估乳腺癌患者复发风险的重要因素中，可观察到无论是N+还是N0有危险因素的II-III期患者，即使接受传统辅助内分泌治疗后仍面临相当高的复发风险，需要更加有效的强化辅助治疗手段。随着CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的突破，未来将进一步帮助HR+/HER2-乳腺癌患者降低疾病复发风险，实现治愈目标。

审批码KIS0029478，有效期至2025.08.15，资料过期，视同作废。

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