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EGFR 20周年：20大最有影响力研究排名（16-20）

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年是发现EGFR突变的20周年，期间出现了许多关键性的临床研究，推动了这个领域的快速发展，改变了EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的诊疗实践。Lung Cance主编邀请了21位专家对筛选出来的87篇论文进行匿名投票，并按照得到得总票数和总得分进行排名，其中有59篇论文至少得到了一票¹。候选论文的纳入标准主要包括：1）改变肿瘤学的治疗和发展模式。2）改变EGFR突变阳性早期和晚期NSCLC患者的当前诊疗实践。3）改变EGFR突变阳性NSCLC基础和转化医学的发展。4）导致药物在主流国家获批上市的临床研究等。

20大最有影响力的研究：

第16位：新的耐药机制，基因融合（Kobayashi等，Nat Comm 2022），9/21人投票支持，总82分

虽然罕见，但现有的一二三代EGFR-TKI耐药后均有可能出现RTK融合突变，包括ALK融合、RET融合、ROS1融合、NTRK融合以及FGFR融合等。既往研究提示，EGFR-TKI联合特异性RTK有很好的临床应答。虽然这篇论文并不新颖，但也是目前为止最大的针对EGFR-TKI耐药后基因重排或融合的研究了。结果显示，NSCLC中并不常见的罕见融合（如ABL1、JAK2、FGFR2和RET的基因间融合）并不是EGFR-TKI的可能耐药机制，但这篇论文也展现出EGFR突变阳性NSCLC共基因组背景的复杂性，以及需要全面的NGS（DNA+RNA）来检测所有一二三代EGFR-TKI的EGFR依赖性和EGFR非依赖性耐药机制的必要性。

第17位：新的耐药机制，EGFR C797S突变（Thress等，Nat Med 2015），9/21人投票支持，总69分

与EGFR T790M获得性耐药突变的发现相类似，EGFR C979S突变是第三代共价结合性EGFR-TKI的EGFR依赖性耐药机制，由Thress等研究者首次报道（共价结合性TKI需要通过半胱氨酸的氨基酸残基与靶蛋白形成二硫键）。随着肿瘤学的发展，获得性EGFR C797S突变可能是共价结合性EGFR-TKI的EGFR依赖性耐药机制。鉴于EGFR C797S突变不会增加初始EGFR突变的激活潜力，需开发第三代非共价性结合的可逆竞争性EGFR-TKI。目前的挑战是，EGFR C797S获得性耐药突变仅占奥希替尼获得性耐药机制的约10-15%，这也限制了针对EGFR C797S的药物研发。

第18位：新的耐药机制，生殖系BIM（Bcl-2-Like II）内含子缺失多态性（Ng等，Nat Med 2012），8/21人投票支持，总61分

Ng等研究发现，在BIM 2外显子中发现了一个约1000碱基对的种系内含子缺失多态性突变。BIM是一种促凋亡蛋白，在TKI存在的情况下抑制信号转导并导致细胞死亡。这种缺失多态性突变在亚裔患者中的发病率约为10-15%，但在西班牙裔的患者中，也有相似的发病率。2外显子的这种缺失突变可导致3外显子的差异剪接和掺入并替代4外显子进入BIM的成熟mRNA（诱导细胞凋亡的BH3结构域位于4外显子）。因此，BIM缺失多态性突变会导致mRNA的差异剪接和翻译并构成具有TKI耐药性的蛋白。这篇开创性的论文提到，BIM缺失多态性突变或可导致EGFR-TKI的PFS缩短，也可导致ALK-TKI和ROS1-TKI对克里唑替尼产生耐药性。奥希替尼与抗血管生成类药物或化疗的联合治疗或可提高携带基因组BIM内含子缺失多态性的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗效果。但是，联合治疗可以提高大多数EGFR突变阳性NSCLC治疗的效果，因此治疗BIM+/EGFR+NSCLC的最有效方法仍然未知。FLAURA2研究和MARIPOSA研究的回顾性分析对于确定具有潜在种系内含子BIM缺失多态性的EGFR突变阳性NSCLC患者的最佳治疗非常重要。

第19位：CAURAL，EGFR-TKI联合IO治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的毒性（Yang等，J Thorac Oncol 2019），8/21人投票支持，总34分

免疫治疗早期，研究者急于探索免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗和TKI进行联合治疗的可能性。这篇论文探索度伐利尤单抗（一种PD-L1抑制剂）联合奥希替尼的安全性和有效性（TATTON研究，I期），结果提示35%的患者发生了间质性肺病（ILD）。基于TATTON研究的数据，CAURAL研究在入组29例患者后停止了入组（15例接受奥希替尼单药治疗，14名接受奥希替尼联合度伐利尤单抗）。奥希替尼单药治疗组患者的ORR达到80%，而奥希替尼联合度伐利尤单抗组患者的ORR仅64%，单药治疗组和联合治疗组分别有27%（4/15）和29%（4/14）的患者出现明确进展。单药治疗组和联合治疗组的治疗时间分别为23.9个月和17.1个月，联合治疗组ILD发生率为3%（1/14）。在入组患者数量有限的情况下，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合度伐利尤单抗似乎不能改善患者的PFS。值得注意的是，虽然提前终止，CAURAL研究、TATTON研究和Lisberg等开展的研究均提示，无论是否联合奥希替尼，ICI在EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效均非常有限。目前，尚未形成ICI联合EGFR-TKI的治疗模式。

第20位：FLAURA研究PFS获益（Soria等，NEJM 2018），7/21人投票支持，总120分

国际多中心III期随机对照FLAURA研究旨在评估奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的PFS。结果显示：奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，HR=0.46，P＜0.001，有显著的PFS获益²；中位OS为38.6个月和31.8个月，HR=0.799，P=0.0462，有显著的OS获益³。FLAURA研究第一次证明第三代EGFR-TKI相比第一代EGFR-TKI有更显著的疗效以及更低的毒性。

图片23.png 图1：FLAURA研究，PFS和OS生存曲线2