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EGFR 20周年：20大最有影响力研究排名（11-15）

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年是发现EGFR突变的20周年，期间出现了许多关键性的临床研究，推动了这个领域的快速发展，改变了EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的诊疗实践。Lung Cance主编邀请了21位专家对筛选出来的87篇论文进行匿名投票，并按照得到得总票数和总得分进行排名，其中有59篇论文至少得到了一票¹。候选论文的纳入标准主要包括：1）改变肿瘤学的治疗和发展模式。2）改变EGFR突变阳性早期和晚期NSCLC患者的当前诊疗实践。3）改变EGFR突变阳性NSCLC基础和转化医学的发展。4）导致药物在主流国家获批上市的临床研究等。

20大最有影响力的研究：

第11位：MARIPOSA2研究PFS获益（Passaro等，Ann Oncol 2023），17/21人投票支持，总194分

MARIPOSA2是第一项针对奥希替尼一线治疗失败且发生疾病进展的相关治疗方案随机对照临床研究，患者按照2:1:2随机接受铂类联合培美曲塞（CP），埃万妥单抗联合铂类和培美曲塞（ACP）和拉泽替尼联合埃万妥单抗和铂类以及培美曲塞（LACP）治疗，主要研究终点是BICR评估的中位PFS（主要对比LACP和CP），随着药物的增加，中位PFS提升约2个月，BICR评估的LACP组的中位PFS达到8.3个月。但挑战也较大，化疗结束后继续接受拉泽替尼或埃万妥单抗治疗会导致很高的3级不良事件发生率（92%）以及高VTE（深静脉血栓）事件发生率，以上这些都会阻碍或推迟许多临床医生采用LACP方案。MARIPOSA2更重要的是启发作用，奥希替尼（或扩展到其他3G EGFR-TKI）耐药后“后继有药”，如抗体-药物偶联物（如HERTHENA-Lung02研究中的HER3-DXd）或免疫四药联合治疗方案（化疗联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成类药物，如ORIENT-31研究、IMpower151研究和ATTLAS研究）。此外，基于IMpower150方案的回顾性分析结果，1G和2G EGFR-TKI耐药后使用免疫四药方案有OS获益，该方案已在欧洲获批。后续针对MARIPOSA2四药方案和IMpower150、IMpower151、ATTLAS免疫四药方案的对比研究也非常重要。

第12位：基于EGFR结构分类的EGFR突变状态之PACC（Rochibaux等，Nature 2021），17/21人投票支持，总150分

随着NSCLC患者EGFR激酶结构域突变的发现，即“经典”突变，我们看到了EGFR-TKI的蓬勃发展，也极大的改善了患者生存时间。虽然这些“经典”突变已经占了70%的病例，但剩余“非经典”的30%也不能被忽视。而埃万妥单抗治疗EGFR 20外显子插入突变（20ins）阳性NSCLC患者的适应症获批（FDA）也成为走向EGFR突变亚分类的一个里程碑事件。自然杂志发表的这项研究使用基于结构/功能的方法将EGFR突变类型分为四个主要的亚型：经典突变型、P环-αC螺旋压缩（PACC）型、T790M样突变型和20ins突变型。每个亚型具有不同的结构特征，对不同EGFR-TKI的敏感性也不尽相同。许多非经典突变都属于PACC型，占已知EGFR突变的13.7%，有趣的是，常见的非典型突变G719X和S768I属于PACC型，而L861Q却属于经典突变型。临床前和回顾性分析提示，相比第一代或第三代EGFR-TKI，PACC型患者对第二代EGFR-TKI更敏感。遗憾的是，目前还没有为PACC型人群针对性的设计的EGFR-TKI。这项研究开创了基于EGFR激酶结构域的分型方案，指导了未来十年的临床实践和药物开发。而面临的挑战是，EGFR-TKI的研发是否真的会基于这个PACC分型方案进行，还是会回归到传统FDA对“非经典”突变的定义并进行研发。

第13位：空气污染颗粒物（PM）可诱发EGFR突变阳性NSCLC（Hill等，Nature 2023），15/21人投票支持，总171分

这篇论文汇总了多个大型数据库并发现，小于2.5μm的颗粒物（PH2.5）与癌症的发病率之间存在正相关。更为重要的是，暴露在高PH2.5环境下仅三年，就会显著增加癌症的发病率。PH2.5通过扩增已存在的EGFR突变阳性细胞而非引发DNA破坏来促进EGFR突变阳性肺癌的形成。本研究还发现，非肺癌患者的正常肺组织中存在EGFR突变。但是，关于EGFR突变的起源问题仍未可知。如果可以证明PH2.5会诱导新发EGFR突变，那么空气污染与EGFR突变阳性NSCLC之间直接相关的缺失证据可被补足。

第14位：EGFR 20外显子插入突变的结构与功能之间的相关性（Yasuda等，Sci Transl Med 2013），14/21人投票支持，总106分

2013年这篇论文探讨了各种EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20ins）亚型是如何影响EGFR蛋白激酶结构域构象变化的。临床前数据提示，第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼无法抑制其中的大部分亚型，除了EGFR 20ins（A763_Y764insFQEA）这一个亚型，对第一代EGFR-TKI有很好的应答。最近发表的病例报告摘要还提示，这个特定的突变亚型对第一代、第二代和第三代EGFR-TKI均有应答。这篇论文旨在指导开发针对EGFR 20ins突变的潜在高效EGFR-TKI，并进一步更新EGFR突变的现有分型。EGFR 20ins突变阳性NSCLC患者不应使用相同的EGFR-TKI进行治疗，基于α螺旋、近环和远环的细分或可为最佳治疗策略的探索提供进一步的科学依据。

第15位：抗PD-1单克隆抗体治疗PD-L1表达阳性且EGFR突变阳性NSCLC患者（Lisberg等，J Thorac Oncol 2018），13/21人投票支持，总71分

Aaron Lisberg和UCLA的团队开展了一项IIT（研究者发起的研究）研究，旨在探讨使用帕博利珠单抗治疗EGFR突变阳性且PD-L1表达阳性（≥1%）NSCLC患者的抗肿瘤活性。该方案是基于Keynote-024和Keynote-042这两项研究的积极结果设计的，帕博利珠单抗单药治疗可显著改善患者的总生存期，尤其是那些PD-L1表达≥50%的患者。然而，所有一线免疫治疗晚期NSCLC患者的临床研究中均排除了EGFR突变阳性和ALK突变阳性的患者。虽然这个研究设计简单，但结果还是有一定的参考价值。在7例EGFR经典突变阳性且PD- L1表达≥1%的患者中，ORR为0%。在4例EGFR经典突变阳性且PD-L1表达≥50%的患者中，有3例患者可评估疗效，ORR为0%。在2例EGFR 20外显子插入突变阳性且PD-L1表达≥50%的患者中，ORR为0%。总而言之，以上8例可进行靶向治疗的EGFR突变阳性患者中（可评估疗效），帕博利珠单抗单药一线治疗的ORR为0%。虽然样本量有限，但这是第一项提示使用免疫检查点抑制剂单药对EGFR突变阳性NSCLC的疗效非常有限的研究，即使PD-L1表达≥50%。这一结果与后续Keynote-789和Checkmate-722研究结果一致，即免疫检查点抑制剂联合化疗治疗EGFR突变阳性NSCLC的疗效非常有限。

表1：87篇筛选出来的论文，21位匿名专家投票信息图片22.png

以上是20大最具影响力研究中排名第11至第15的研究，后续我们将继续介绍排名第16至第20的研究，还请拭目以待。

参考文献

1. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Lung Cancer (Auckl). 2024 Jun 22:15:87-114.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月09日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

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