甲磺酸贝舒地尔是一种口服的选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，临床研究证实其治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者具有良好的效果和安全性。2021年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准甲磺酸贝舒地尔用于既往至少接受过2线系统性治疗失败后的cGVHD成年患者和≥12岁的儿童患者。2023年8月，甲磺酸贝舒地尔在我国获批用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的≥12岁cGVHD患者。鉴于上市之初临床医生用药经验尚不丰富，中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会牵头制定了甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD临床应用指导原则，旨在为我国临床医生提供用药参考。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是恶性血液病的潜在治愈手段，近15年来，我国allo-HSCT不断推广，接受allo-HSCT的患者数平均年增长率达10%。2022年我国的193家医疗单位共完成allo-HSCT 12 632例。尽管allo-HSCT技术和疗效不断改善，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）仍然是allo-HSCT主要的并发症之一，发生率为30%～70% ，若未进行规范防治，将严重影响患者移植后的生存时间和生命质量。
cGVHD的病理生理学可分为3个阶段：（1）组织损伤导致的早期炎症；（2）慢性炎症引起的胸腺损伤及免疫系统失调；（3）组织纤维化。这3个阶段通常顺序发展，但第一阶段的患者也可以同时进入第二和第三阶段，各阶段可共同致病。虽然cGVHD患者存在多发性浆膜炎和多发性肌炎的高度炎症表现，但更常见的特征是纤维化，可累及皮肤及运动系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、生殖系统、神经系统的单个或多个器官。cGVHD的长期治疗目标是建立免疫耐受，具体表现为成功停用所有免疫抑制治疗，且疾病症状不再复发或未明显加重。从生物学层面来看，包括降低B细胞和T细胞活化状态、抗炎作用、预防或减少纤维化、修复或维持免疫调节。
糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是cGVHD的1线治疗标准方案。然而1线治疗效果有限，70%的患者仍需后线治疗。尽管临床上有多个药物可供选择，如甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、西罗莫司、利妥昔单抗、伊马替尼等，但这些药物大部分在我国尚未获批为cGVHD适应证。目前后线治疗仍以免疫抑制剂为主，且尚无标准的优选治疗方案，仍有诸多未被满足的临床需求：（1）治疗的整体缓解率有待提高，对激素难治cGVHD的总缓解率（ORR）低；（2）缓解持续时间短，约50%的cGVHD患者在3～4个月后还需进行3线治疗；（3）长期免疫抑制治疗可能增加原发疾病复发和感染等不良反应发生风险；（4）从作用机制上无法解决纤维化问题，针对纤维化的疗效不够明确；（5）其他靶向药物（如芦可替尼、伊布替尼）ORR有所改善，同时也存在血液学不良反应和感染风险，特别是病毒[如巨细胞病毒（CMV）]再激活的风险。
甲磺酸贝舒地尔是一种口服的选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，在我国上市时间短，目前临床应用经验尚少。为了规范临床应用和患者管理，共识专家组成员根据cGHVD临床诊疗现状，结合甲磺酸贝舒地尔国内外使用经验和关键循证医学证据，总结了甲磺酸贝舒地尔的作用机制、临床应用以及不良事件的管理等，讨论制定了本指导原则。
1 甲磺酸贝舒地尔的作用机制及药代动力学特征
1.1 作用机制
ROCK2是驱动cGVHD相关炎症和纤维化的关键靶点之一 ，甲磺酸贝舒地尔作为选择性ROCK2抑制剂，可同时靶向cGVHD的炎症和纤维化过程。在炎症阶段可兼顾免疫稳态的恢复，从而促进免疫耐受的形成。作为免疫调节剂，甲磺酸贝舒地尔在治疗cGVHD的同时可保留移植物抗白血病（GVL）效应。针对纤维化，甲磺酸贝舒地尔可通过直接和间接作用减少甚至逆转纤维化。一方面，甲磺酸贝舒地尔通过对炎症阶段的作用，阻止纤维化的形成；另一方面，甲磺酸贝舒地尔直接作用于成纤维细胞的ROCK2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡，同时减少胶原蛋白的沉积，直接发挥抗纤维化作用。基础研究证实，甲磺酸贝舒地尔可调控cGVHD动物模型的关键纤维化过程，包括下调促纤维化基因转录、应激纤维形成、肌成纤维细胞激活、胶原和免疫球蛋白沉积 。
1.2 药代动力学特征
甲磺酸贝舒地尔的平均稳态曲线下面积（AUC）和达峰浓度（C max）分别为22 700 h·ng·ml -1（变异系数48%）和2 390 ng/ml（变异系数44%）。在0.2 g和0.4 g的剂量范围内，甲磺酸贝舒地尔C max和AUC以近似成比例的方式增加。cGVHD患者接受0.2 g 1次/d或2次/d给药后，甲磺酸贝舒地尔的稳态中位达峰时间（T max）为1.26～2.53 h。单剂量甲磺酸贝舒地尔随高脂肪、高热量饮食一起服用时，C max和血药浓度-时间AUC分别为禁食状态下的2.2倍和2倍，中位T max延迟0.5 h。
在cGVHD患者中，甲磺酸贝舒地尔的平均消除半衰期为19 h，清除率为9.83 L/h。体外代谢研究表明，甲磺酸贝舒地尔主要由CYP3A4代谢，少量经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。甲磺酸贝舒地尔与强效CYP3A诱导剂或质子泵抑制剂（PPI）联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔的暴露量，因此当与强效CYP3A诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平）或PPI（如雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑）联合使用时，应增加甲磺酸贝舒地尔的剂量。但当甲磺酸贝舒地尔用于移植后晚期cGVHD治疗时，由于强效CYP3A诱导剂和PPI不属于allo-HSCT后晚期并发症预防和治疗的常规用药，如患者需要，可更换为针对该疾病的其他药物，可使用H2受体拮抗剂替代PPI；如患者伴随使用某种强效CYP3A诱导剂，可选择相同适应证药品进行替代治疗，从而避免增加甲磺酸贝舒地尔剂量。
2 甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD
2.1 临床评价
甲磺酸贝舒地尔在cGVHD领域的关键临床研究包括Ⅱ期剂量探索研究、国际多中心关键Ⅱ期研究、中国Ⅱ期临床研究以及真实世界研究。
2.1.1 Ⅱa期剂量探索研究
一项开放标签、剂量探索的国际多中心Ⅱ期研究入组了54例既往接受过1～3线治疗的cGVHD患者，不同剂量甲磺酸贝舒地尔（200 mg 1次/d、200 mg 2次/d和400 mg 1次/d）的耐受性良好，均达到具有临床意义的缓解，200 mg 1次/d、200 mg 2次/d和400 mg 1次/d组的ORR分别为65%、69%和62%，200 mg 1次/d和2次/d低剂量给药同样有效且安全。
2.1.2 国际多中心关键Ⅱ期研究
ROCKstar研究是一项国际多中心关键Ⅱ期研究，入组了132例既往接受过2～5线系统性治疗失败的≥12岁cGVHD患者。研究显示，甲磺酸贝舒地尔在该类人群中表现出具有临床意义的疗效，200 mg 1次/d和200 mg 2次/d治疗组的最佳ORR分别为74%和77%，缓解迅速，中位起效时间为5周，中位缓解持续时间（DOR）为54周，91%的缓解发生在治疗6个月内。亚组分析显示（ 表1 、 表2 ），各器官cGVHD患者均有一定比例实现完全缓解（CR），对于重度cGVHD、多器官受累以及多线治疗的患者，也可实现70%以上的ORR。
从cGVHD诊断到入组研究的时间越短，ORR越高，提示cGVHD患者早期接受甲磺酸贝舒地尔治疗可能有临床获益。甲磺酸贝舒地尔治疗可改善患者cGVHD症状，在59%和62%的患者中观察到甲磺酸贝舒地尔200 mg 1次/d和200 mg 2次/d给药后Lee症状量表（LSS）总评分较基线发生有临床意义的改善（降低≥7分）；即使在无应答患者中，也分别有29%和33%的患者LSS评分得到改善。
患者6、12个月无失败生存（FFS）率分别为75%和56%，2年总生存（OS）率达89%，原发疾病复发率为3%。在甲磺酸贝舒地尔治疗期间，65%的患者降低了糖皮质激素剂量，21%和22%的患者分别停用糖皮质激素和CNI治疗。
2.1.3 我国Ⅱ期临床研究
在我国一项多中心、开放标签Ⅱ期研究中，采用甲磺酸贝舒地尔200 mg 1次/d治疗接受≥1线系统治疗的30例cGVHD患者。中位随访12.9个月，73.3%的患者获得缓解。无论cGVHD严重程度、受累器官数量、既往治疗线数、既往伊布替尼和芦可替尼治疗情况如何，所有亚组均维持约70%的ORR，中位起效时间4.3周，中位DOR未达到，6、12个月FFS率分别为73%、56%，12个月OS率为87%。研究中50%的患者实现LSS评分定义的症状改善，分别有56.7%和35.0%糖皮质激素和CNI剂量降低。整体而言，甲磺酸贝舒地尔在我国人群中的研究结果与国际多中心关键Ⅱ期研究结果高度一致，表明甲磺酸贝舒地尔在不同人种中的有效性比较稳定。
2.1.4 针对闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的汇总分析
肺部cGVHD（主要表现为BOS）缓解困难，目前临床上治疗方案有限，且患者对目前常用的cGVHD治疗药物应答较差。一项汇总分析纳入KD025-208研究和ROCKstar研究中65例第1秒用力呼气容积（FEV1）预测百分比≤79%且临床医生将肺部疾病归因于cGVHD的BOS患者，经多线治疗（中位治疗线数3线）的BOS患者接受甲磺酸贝舒地尔治疗后，肺部最佳ORR达37%（CR率14%），达到首次肺部缓解的中位时间为5个疗程，至最佳肺部缓解的中位时间为7个疗程。
基线肺部美国国立卫生研究院（NIH）评分1～3分组的ORR分别为53%、26%、0，NIH评分越低，ORR越高，提示尽早识别肺部cGVHD患者并启动贝舒地尔治疗可改善临床结局。基线肺部NIH评分1～3分组中FEV1改善≥5%的患者比例分别为57%、13%、50%。68%的患者LSS肺部评分得到明显改善（相比基线降低≥10分），无论基线肺部NIH评分如何，患者均能观察到临床意义的改善。
2.1.5 真实世界研究
一项多中心回顾性真实世界研究报道了甲磺酸贝舒地尔在21例难治cGVHD患者中的疗效和安全性，患者中位治疗线数5线。经甲磺酸贝舒地尔治疗后，48%的患者达部分缓解，52%的患者疾病稳定，在除肝脏外所有器官中均观察到缓解，且大多数患者在治疗开始后3个月内缓解。另一项回顾性研究报道了在斯坦福癌症研究所接受甲磺酸贝舒地尔联合治疗的26例难治cGVHD患者的治疗结局，既往中位接受3线治疗，主要受累器官为皮肤、口腔、眼和关节/筋膜 。
联合甲磺酸贝舒地尔治疗的ORR为77%，皮肤、关节/筋膜、眼和肺部的缓解率分别为85%、53%、33%和30%。对于当前接受芦可替尼治疗但无缓解的cGVHD患者，联合甲磺酸贝舒地尔是安全有效的治疗方案。一项多中心回顾性研究分析了在已接受芦可替尼治疗的14例类固醇难治或依赖的cGVHD患者中联合甲磺酸贝舒地尔的安全性和临床应答。12例患者在加用甲磺酸贝舒地尔时患有重度cGVHD。启用联合治疗时，患者的中位受累器官数为4个。中位随访10.7个月时，43%达到部分缓解，50%疾病稳定；应答者中达部分缓解的中位时间为2.6个月。8例患者芦可替尼剂量降低50%，4例患者最终停用芦可替尼。
以上真实世界研究报道的甲磺酸贝舒地尔治疗的整体安全性与国际和国内关键Ⅱ期研究报道一致，但使用甲磺酸贝舒地尔联合芦可替尼治疗的患者感染发生率更高，而甲磺酸贝舒地尔与其他cGVHD治疗药物联用时并未观察到感染风险增加。
2.2 临床治疗推荐
基于甲磺酸贝舒地尔关键研究证据，国内外cGVHD相关权威指南对于甲磺酸贝舒地尔的推荐情况见 表3 。
经本共识专家组讨论，在1线治疗应答不充分的cGVHD患者中，治疗推荐如下：（1）可尽早启用甲磺酸贝舒地尔治疗，尤其是对于存在严重纤维化临床表现（硬皮、关节/筋膜等）的患者；（2）对于累及肺部的cGVHD患者，在病情早期阶段应用甲磺酸贝舒地尔，肺功能改善的可能性较高；（3）对于存在感染高风险的患者，尤其是CMV再激活的风险，优先推荐使用甲磺酸贝舒地尔治疗；（4）对于血小板、中性粒细胞或红细胞低的患者，优先推荐使用甲磺酸贝舒地尔治疗，其治疗中贫血、中性粒细胞减少或血小板减少的发生率较低；（5）在甲磺酸贝舒地尔治疗期间，应给予足够的临床疗效观察期，尤其是存在严重纤维化表现的患者，通常需要更长的治疗时间才能达到缓解；（6）对于累及皮肤或其他除肺部以外脏器的cGVHD患者，在经甲磺酸贝舒地尔治疗获得病情改善后，≥2周可考虑激素减量，≥4周可考虑其他cGVHD治疗联合用药的减量；对于累及肺部的cGVHD患者，建议在病情改善且疗效稳定后，≥3个月考虑激素及其他cGVHD治疗联合用药的减量，具体应视患者cGVHD症状缓解情况而定。
3 甲磺酸贝舒地尔用药的安全性管理建议
3.1 用法、用量及注意事项
甲磺酸贝舒地尔为口服给药，建议0.2 g/次，1次/d，直至cGVHD病情出现进展需要新的系统性治疗为止。建议每天在大致相同的时间随餐服用甲磺酸贝舒地尔，如果发生漏服的情况，请勿服用额外的剂量来弥补药物漏服。
3.2 不良反应管理
3.2.1 不良反应概述
甲磺酸贝舒地尔治疗期间的不良反应多为1～2级（据世界卫生组织常见不良反应分级标准），≥3级不良反应的发生率低，最常见的不良反应（包括实验室检查结果异常）有感染、乏力、恶心、腹泻、高血压和γ-谷氨酰转移酶升高等。甲磺酸贝舒地尔治疗期间≥3级贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率均<5%。针对感染，CMV再激活是cGVHD治疗的严重并发症。在ROCKstar研究中，仅有1例（0.8%）患者发生CMV再激活，且与甲磺酸贝舒地尔治疗不相关。
3.2.2 针对不良反应的剂量调整
对于接受甲磺酸贝舒地尔治疗的患者，应至少每月监测1次总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，可根据不良反应及其严重程度进行剂量调整（ 表4 ）。
4 特殊人群用药管理
4.1 妊娠或哺乳期女性患者用药
基于基础研究和临床药理结果，妊娠期女性患者使用甲磺酸贝舒地尔可能对胎儿造成伤害。因此应告知妊娠期女性患者和有生育能力的女性患者甲磺酸贝舒地尔对胎儿的潜在风险。目前尚无关于人乳汁中是否存在甲磺酸贝舒地尔或其代谢物的数据，但鉴于母乳喂养婴儿可能因甲磺酸贝舒地尔而发生严重不良反应，建议哺乳期女性在甲磺酸贝舒地尔治疗期间和末次给药后至少1周内停止哺乳。
4.2 有生育能力的女性和男性患者用药
基于大鼠和犬的研究结果，甲磺酸贝舒地尔可能对男性或女性生育力造成损害，其影响是可逆的。有生育能力的女性患者在开始接受甲磺酸贝舒地尔治疗前，应核实其妊娠状态。建议有生育能力的女性患者以及其女性伴侣具有生育能力的男性患者在甲磺酸贝舒地尔治疗期间和甲磺酸贝舒地尔末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。
4.3 儿童患者用药
≥12岁儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔的安全性和有效性已确定。群体药代动力学数据表明，年龄和体质量不会对甲磺酸贝舒地尔的药代动力学造成有临床意义的影响，预期≥12岁儿童患者与成年患者的药物暴露情况相似，而且儿童与成年患者的病程相似。尚未确定<12岁儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔的安全性和有效性。
4.4 老年患者用药
在纳入甲磺酸贝舒地尔临床研究的186例cGVHD患者中，≥65岁患者占26%。与年轻患者相比，该人群中未观察到具有临床意义的甲磺酸贝舒地尔安全性或有效性差异。
4.5 肝肾功能不全患者用药
尚未在重度肝功能损害或肾功能损害的患者中开展甲磺酸贝舒地尔的研究。重度肝功能损害或肾功能损害的患者在开始甲磺酸贝舒地尔治疗前须慎重斟酌相关风险和潜在获益。
5 总结
当前临床cGVHD治疗仍以免疫抑制剂为主，会干扰T和（或）B细胞的数量和功能，导致包括感染和复发在内的严重风险。甲磺酸贝舒地尔作为国内外第1个获批上市的选择性ROCK2抑制剂，在免疫稳态恢复和逆转纤维化上具有独特的作用机制和疗效，符合临床cGVHD治疗的整体目标，为cGVHD治疗带来新选择。随着甲磺酸贝舒地尔在我国上市，我国临床医生用药经验将不断丰富，为甲磺酸贝舒地尔的临床应用提供更多有益参考。
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会. 甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(07)：385-391.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240529-00075
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