食管癌是全球第七大常见恶性肿瘤，多数患者晚期才被诊断，治疗效果不佳。新兴策略通过早期发现前体病变，有望改善食管癌的治疗效果。食管癌治疗前景正在改善，生物制剂、免疫检查点抑制剂、微创手术、内窥镜技术和精准放射治疗技术的进步为患者带来了更好的预后。
Deboever N等在BMJ杂志上发表题为“食管癌诊断和治疗的进展”的综述[1]，其精彩内容有哪些？【肿瘤资讯】整理如下，以觞读者。
背景
食管癌是全球面临的重大健康挑战，是全球第七大常见恶性肿瘤，每年有超过47万例新发病例。尽管取得了进展，但食管癌的治疗效果仍然不佳，主要是因为大多数患者诊断时已是晚期[2]。
然而，旨在早期发现鳞状上皮发育不良和巴雷特食管等前体病变的新兴策略有望改善这些结果。食管癌的治疗前景正在发生变化，生物制剂和免疫检查点抑制剂的引入增强了局部晚期和转移性病例的全身治疗。此外，微创手术和内窥镜技术的进步以及精准放射治疗技术进一步有助于改善患者的预后。这篇综述探讨了目前最先进的食管癌诊断和治疗方法，重点介绍了该疾病的生物学特征及对临床实践有影响的最新进展。
来源和选择标准
我们于2023年3月和11月使用“食管癌”、“早期食管癌”、“晚期食管癌”和“食管内窥镜检查”搜索了PubMed数据库。我们考虑了2010年1月至2023年11月期间用英文发表的研究。我们排除了发表在非同行评审期刊、病例报告和病例系列上的文章。
早期诊断和预防的进展
当前筛查和监测巴雷特食管和鳞状上皮发育不良的方法
目前，全球范围内对巴雷特食管和鳞状上皮发育不良的筛查和监测策略各不相同，但大多依赖于白光内窥镜检查。
大多数巴雷特食管指南强调了对有胃食管返流病（GERD）症状的患者进行针对性筛查的重要性，并根据年龄和其他已知的巴雷特食管风险因素进行进一步分层。对已确诊巴雷特食管的患者进行后续监测，通常根据异型增生程度和化生的柱状上皮长度每3-5年进行一次。
相比之下，卢戈氏液染色内镜检查可用于早期食管鳞状细胞癌（ESCC）的鉴别，并且已被证实可提高鳞状上皮发育不良的鉴别率。
未来的早期检测方法
目前内窥镜诊断和筛查方法并不切实际，需要进一步开发风险预测模型。新兴技术有可能提高食管癌及癌前病变的早期检测率，包括胶囊内窥镜检查、呼出气中挥发性有机化合物的分析或使用海绵胶囊。
预防进展为侵袭性疾病
大剂量质子泵抑制剂或阿司匹林所带来的任何优势的特异性尚不确定，需要进一步研究来确定它们在异型增生的化学预防中的作用。一旦确诊，应使用内镜切除发育不良的巴雷特食管。
早期疾病的管理
没有不良特征的pT1a病变可以通过内镜黏膜切除术或内镜黏膜下层剥离术进行治疗，这两种手术的结果相似。pT1b病变可能需要食管切除术，但对于没有不良特征且深部边缘没有残留肿瘤的sm1病变，可以考虑内镜治疗。内镜治疗后，必须通过射频消融根除剩余的巴雷特食管，并进行密切监测。
局部晚期疾病的治疗
手术是局部晚期食管腺癌（EAC）和ESCC的首选治疗方法。但有证据表明，新辅助治疗可改善疗效。然而，没有一种方法是黄金标准，双联治疗或三联治疗的使用受相当大的地理差异影响。
表1 食管癌和胃食管结合部癌局部治疗的临床试验
个性化治疗
目前的新辅助治疗仍然主要是经验性的，可以利用相关的影像、分子和免疫肿瘤特征，进而选择特定治疗。MUNICON Ⅰ期和Ⅱ期、AGITG DOCTOR、MEMORI、SCOPE-2和CALGB80803试验已探索使用PET-CT评估早期代谢反应并指导持续治疗。总体而言，PET-CT似乎可以预测EAC的结果，但目前尚未报告在早期代谢反应较差的患者中调整围手术期化疗或转换使用放化疗的好处。
系统治疗
人们越来越关注在两种局部晚期食管癌亚型中使用免疫检查点抑制剂。Ⅱ期和Ⅲ期研究正在探索新辅助治疗（KEYNOTE-585、MATTERHORN）和辅助新辅助化疗后（VESTIGE、ATTRACTION-05）中联合使用化疗和免疫检查点抑制剂。一个尚未解答的问题是，提高病理完全缓解水平的治疗方法是否会对总体生存率产生影响。
放疗
食管常规分次放射治疗同步化疗对局部控制和总体生存的优势早已确定。基于这一优势，多项研究试图确定最佳的药物-放疗组合。目前，大多数中心使用由铂类抑制剂、氟嘧啶或微管抑制剂组成的化疗方案。有些试验表明EGFR抑制剂可能为过度表达患者带来获益。最近发现，将免疫疗法加入至放化疗中已获得发展势头，并取得令人鼓舞的病理完全缓解率。有些研究还探讨了增加辐射剂量作为改善局部控制的替代手段。放化疗通常在确定性治疗中使用50Gy，分25次。在新辅助治疗中以41.4-50.4Gy进行。一些中心提倡使用腔内近距离放射加强治疗，特别是在早期疾病中。
外科治疗
经胸食管切除术和经膈食管切除术的随机对照试验表明，经胸食管切除术中淋巴结切除数量更多，切除更完整（R0）。但在一些研究中，由于肺部并发症增加，发病率更高，从而导致生活质量或总体生存率没有差异。
近年来，胸腔镜手术后加速康复（ERATS）路径的实施已成为一个越来越常见的热门术语。ERATS结合了各种术前和住院策略来改善术后结果。
正在进行的手术试验
正在进行的几项临床试验可以进一步明确微创手术对食管癌的益处。ROMIO试验将比较微创食管切除术、混合微创食管切除术（HMIE）和经胸食管切除术，主要结果指标包括患者在切除术后三周和六周以及三个月报告的身体状况。次要结果将包括各种患者报告的结果、肿瘤学结果、手术结果（包括并发症）和成本。REVATE将评估机器人辅助微创食管切除术（RAMIE）与微创食管切除术治疗鳞状食管癌的疗效，主要结果指标是左侧喉返神经淋巴结清扫失败率。ROBOT-2将比较RAMIE与微创食管切除术治疗OAC的疗效，主要结果指标是切除的淋巴结数量。最后，MIVATE旨在使用综合并发症指数评估接受微创食管切除术和线性吻合术治疗的食管癌患者的术后发病率，并与经胸食管切除术（lvorLewis）和环形吻合术进行比较。
无需手术的局部区域的确定性治疗：保留器官
鉴于食管切除术对健康相关生活质量的长期影响，对于放化疗治疗有完全临床反应的患者，人们对开发其器官保留策略产生了兴趣。在这一范例中，只有在肿瘤局部复发的情况下，经过一段时间的观察后才进行手术（挽救性切除术）。国际NEEDS试验正在评估这种方法对ESCC的效果，该试验比较了确定性放化疗和按需手术与新辅助放化疗和手术的非劣效性。SANO试验也试图比较主动监测与计划性食管切除术，在EAC和ESCC患者中使用总生存率为主要终点。初步数据表明，当获得完全临床反应的患者迅速接受手术或推迟到疾病持续/复发时，总体生存率没有差异。
晚期食管癌的治疗
寡转移性疾病
最近的证据表明，对转移灶进行局部治疗可改善寡转移性ESCC患者的无进展生存期。尚待进一步试验来确定以转移为导向治疗对两种主要食管癌亚型的影响。在缺乏这些数据的情况下，欧洲寡转移性食管胃癌联盟发现，多学科团队在寡转移性疾病的管理方面存在显著差异。大多数团队将其定义为肝脏、肺、软组织、骨骼、腹膜后淋巴结或肾上腺中的1-2个稳定转移灶。
转移性疾病
铂-氟嘧啶双联治疗已被推荐用于初治患者。英国GO2试验表明，对于年老或体弱的患者，与标准剂量治疗相比，降低强度化疗可改善患者体验，且不会对癌症控制产生重大损害。
直到最近，才有几项研究显示了添加免疫检查点阻断剂的益处（表2）。对于HER2阳性EAC患者，添加曲妥珠单抗获得了适度的总体生存优势。KEYNOTE-811试验的中期分析显示，当将帕博利珠单抗添加到曲妥珠单抗加化疗方案时，客观缓解率更高。在HER2阴性EAC患者中，对于高PD-L1表达（综合阳性评分≥5）的患者，纳武利尤单抗加铂-氟嘧啶双药获得了相当大的总体生存获益。因此，对于PD-L1高表达患者纳武利尤单抗联合化疗已被许多地区批准作为一线治疗药物。
与EAC一样，铂氟嘧啶双药已成为转移性鳞状细胞癌的标准一线治疗方案。最近，基于针对晚期食管癌的Ⅲ期KEYNOTE-590试验，出现了帕博利珠单抗和铂氟嘧啶双药的联合治疗方案。该试验包括每组均有超过70%的鳞状细胞癌患者。结果显示，在联合治疗阳性评分≥10的ESCC患者中，与安慰剂加化疗相比，帕博利珠单抗加化疗的总生存率和无进展生存率更高。最近，Ⅲ期CheckMate 648试验的结果显示，一线使用纳武利尤单抗加化疗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗均比单纯化疗具有生存优势。
Claudin18.2是佐贝妥昔单抗靶向治疗的新型生物标志物，已证明其对未接受治疗的晚期EAC患者有益。在Ⅲ期SPOTLIGHT试验中，佐贝妥昔单抗与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂（mFOLFOX6）联合使用，比安慰剂延长了总生存期和无进展生存期。另一项Ⅲ期试验（GLOW）也显示，佐贝妥昔单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗组的总生存期和无进展生存期均高于安慰剂组。临床上还在探索许多新的治疗靶点，例如FGFR2b、KRAS扩增、TIGIT和DKK-1
（表2）。
表2 食管癌和胃食管结合部癌系统治疗的临床研究
新兴疗法
新型靶向治疗包括抗体-药物偶联物、双特异性或三特异性抗体和双特异性T细胞接合剂。Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解的四肽基连接体连接而成。疫苗和细胞治疗经过进一步改进，前景十分光明。未来的策略应包括同时靶向癌蛋白和免疫成分。
总结
食管癌是一种全球常见疾病，对患者、护理人员和治疗团队来说仍然是一个挑战。食管癌的早期发现机会很多，可以通过内窥镜切除癌症病灶和癌前病变。
通过提高对ESCC和EAC分子免疫基础的了解，我们能够进一步使用生物标志物、下一代测序和液体活检，以更合理、更有效地管理这些癌症。食管癌专科治疗中心缺乏统一的管理，也导致了不同的结果。采用多学科方法就初始治疗方法达成共识，可能会改善许多大型中心对有效方案的推荐。新开发的药物也可能有助于延长生存期。然而，获取此类资源的情况并不统一，需要改进。大多数食管癌患者的治疗效果不佳，还有很多工作要做。特别是，我们应该避免采用经验主义方法，即假设所有患者都一样，并且疾病的表现也相似。继续强调使用详细的分子和免疫学询问方法将提高我们对食道癌的认识，并且可能会出现更新颖且合理的治疗方法。
[1] Deboever N, Jones CHM, Yamashita K, et al. Advances in diagnosis and management of cancer of the esophagus. BMJ.2024;385:e074962.
[2] Njei B, McCarty TR, Birk JW. Trends in esophageal cancer survival in United States adults from 1973 to 2009: A SEER database analysis. J Gastroenterol Hepatol.2016;31:1141-6.
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa
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