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放疗促进远处转移新机制：诱导PD-L1和MDSC促进肿瘤转移

2024年08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

放疗是癌症治疗的重要手段之一，放疗可以通过多种机制调节肿瘤免疫微环境。既往研究显示，放疗一方面可以通过增加血管通透性、激活肿瘤干细胞等方式促进肿瘤转移，另一方面又可以发挥远隔效应抑制肿瘤。近日，西安交通大学基础医学院侯玉柱教授联合芝加哥大学Ludwig癌症研究中心在Clinical Cancer Research发表了一项研究，旨在探讨放疗在肿瘤转移的作用机制。

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放疗引起的抗肿瘤免疫效应包括肿瘤MHC I类表达增加、树突状细胞(DC)成熟、抗原呈递和转运、T细胞向肿瘤转运、细胞因子产生（如I型和II型干扰素）、NK细胞活化和抗肿瘤巨噬细胞等。因此放疗与免疫检查点抑制剂（ICB）的联合也是当前的研究热点。近年来，数百项免疫检查点抑制剂联合放射治疗的临床试验已经启动，其中许多已经顺利完成。尽管部分患者对治疗有较好的反应，但仅有两项III期随机试验表明，采用PD-1辅助治疗抑制微转移病灶，患者的生存率得到了显著提高。

远隔效应是指肿瘤病灶在放疗后，在未照射的部位发生自发消退的现象，但单用放疗时远隔效应比较罕见。随着免疫治疗的普及，尤其是放疗与免疫疗法的联合，越来越多的病例出现远隔效应，这引发了临床的关注。单用放疗和联合ICB的远隔效应很难与单独使用ICB的全身效应区分开来，而且其一致性不足以纳入临床实践。实验显示，放疗电离辐射（IR）促进转移的机制包括IR诱导白细胞减少、上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤扩散等，这些机制共同增强了肿瘤的侵袭性和迁移能力。在临床实践中，使用放疗对单个部位进行诱导免疫反应并将其与ICBs相结合的策略尚未转化为临床获益，一个解释是放疗同时触发了促进免疫和免疫抑制事件，例如增强了髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞（Tregs）进入照射肿瘤。在临床前和临床研究中，MDSCs可能在抑制抗肿瘤免疫中起主要作用，并与不良预后相关。肿瘤浸润和循环中的MDSCs可能与放疗和免疫检查点抑制剂的耐药性有关。在临床前和临床研究中，无论是分割还是低分割放疗方案都导致了MDSCs的扩增，从而引发放疗抵抗。

IR已被证明在肿瘤细胞、抗原呈递细胞（APCs）以及其他髓系细胞中上调PD-L1表达。在自身免疫疾病和病毒感染的实验数据中，由I型和II型干扰素诱导的PD-L1通过在T细胞上表达PD-1来下调炎症反应。在IR的背景下，PD-L1已被证明激活DNA修复途径并抑制IR诱导的炎症。临床前数据表明，cGAS/STING/IFN-I途径促进了IR的疗效。在小鼠肿瘤模型中，IR后STING/IFN-I信号通路的激活增强了DC的成熟和激活，从而促进了抗肿瘤效应。FN响应蛋白CXCL10，最初被识别为T细胞趋化因子，参与了抗肿瘤免疫。然而，最近的研究表明，由髓系细胞表达的CXCL10可能参与肿瘤转移以及与患者的不良预后相关。

主要结果

研究者旨在探索促进远隔效应的促肿瘤和抑肿瘤因子之间的平衡关系。研究采用患者外周血单核细胞（PBMC）和小鼠双肿瘤和转移模型分析PD-L1表达和MDSC频率。在临床试验中观察到，接受多部位立体定向放疗（SBRT）后，患者外周血单核细胞中PD-L1表达显著增加，这与远处未照射病变的进展相关。同时研究还发现局部放疗可诱导MDSCs的募集，以及DC细胞和髓系细胞上PD-L1表达的增加，从而增加了在远端非照射组织中转移的可能性。当消除T细胞依赖的伴随免疫时，放射治疗会导致远端肿瘤的生长发展和转移增强。远端组织中PD-L1的诱导依赖于STING/IFN-I信号通路，并由CXCL10介导。通过中和CXCL10或阻断PD-L1和MDSCs，可以减弱放疗诱导的免疫抑制，从而改善接受放疗的患者的预后。

图片5.png 图1 放疗的远隔效应（A和B：经放疗的局部肿瘤和未经放疗的远处肿瘤的生长情况。C：局部和远处引流淋巴结中产生IFNy的CD8+ T细胞。D：肿瘤中产生IFNy和GZMB的CD8+ T细胞的频率。E：当原发性LLC接受指定治疗时，自发性肺转移结节数量。F和G：MC38（接受治疗）和远处肿瘤（LLC）的生长曲线。H：LLC小鼠的自发性肺转移。I：癌细胞移植后30天肺部转移面积的定量分析）

图片6.png 图2 与未放疗的局部肿瘤相比，放疗的局部肿瘤、未放疗的远处肿瘤以及肺部的髓系细胞中MDSC频率和PD-L1表达情况，A和B：局部放疗3天后，从肺部分离的CD45+细胞的RNAseq分析结果。C和D：局部和远处肿瘤的MDSC群体。E：同源双肿瘤模型中肺部MDSC群体在照射后7天的情况。F-H：同源双肿瘤模型中放疗（局部）肿瘤、未放疗（远处）肿瘤和肺部CD11C+DC、巨噬细胞、M-MDSCs的PD-L1表达情况。I：临床试验NCT03223155中，接受SBRT治疗的患者治疗前后PBMC中MDSCs和DCs的PD-L1表达情况。

图片7.png 图3. 在髓系细胞中放疗诱导的全身性PD-L1表达依赖于STING和I型IFN信号，与T细胞无关。A：照射局部肿瘤后20 Gy局部照射的IFN浓度。B：WT、STING KO和RAG KO小鼠照射局部肿瘤中各种髓系细胞的PD-L1表达。C：WT、STING KO和RAG KO小鼠未照射远处肿瘤中各种髓系细胞的PD-L1表达。D和E：WT和IFN&R KO小鼠局部肿瘤、远处肿瘤和肺组织中Ly6C+细胞和巨噬细胞的PD-L1表达。

图片8.png 图4. CXCL10是远处组织中髓系细胞PD-L1表达的关键调节因子。A：放疗后3天小鼠血清中CXCL10的浓度。B：接受SBRT治疗的肺癌患者治疗前后血清中CXCL10的浓度。C：小鼠局部肿瘤放疗后3天血清中CXCL10的浓度。D：WT和CXCR3 KO小鼠原发肿瘤放疗后3天肺部DCs的PD-L1表达。E：在添加0和5ng/ml浓度的rCXCL10的情况下，WT或CXCR3 KO BMDC的PD-L1表达。F：放疗后2天肿瘤相关免疫细胞中CXCL10 mRNA水平的qPCR定量。G：放疗后肺部CD11C+MHCII+ DC细胞PD-L1表达作为未处理对照的倍数。

图片9.png 图5. 中和CXCL10抑制未处理肿瘤的生长和肺转移。A：处理后的MC38肿瘤生长情况。B：远处肿瘤（LLC）的生长情况。C和D：远处LLC肿瘤自发性肺转移的数量。E：肺转移的数量。

图片10.png 图6. PD-L1和CCR2阻断消除了局部放射诱导的全身性促肿瘤反应。A：异质性双肿瘤模型中远处肿瘤（LLC）的生长曲线。B：原发MC38肿瘤接受指定治疗后肺部的H&E染色。C：原发MC38肿瘤接受IR和/或抗PD-L1治疗后肺部转移的数量。D：远处LLC肿瘤接受指定治疗后的生长情况。E：原发MC38肿瘤接受IR和/或抗CCR2治疗后肺部的H&E染色。F：肺部转移的数量。G、H和I：LLC原发肿瘤接受指定治疗后，通过H&E染色计数的肺结节。

小结

本研究揭示了放射治疗在促进远处转移中的新机制，为临床提供了新的治疗策略，即根据放疗后PD-L1上调的检测结果指导ICB的给药，而不考虑治疗前的PD-L1的状态。未来的研究应进一步探索放疗联合ICB的疗效，并评估其在不同癌症类型中的应用潜力。

审批编号：CN-139915
过期日期：2024-8-31

参考文献

Hou Y, Yang K, Wang L, et al. Radiotherapy Enhances Metastasis Through Immune Suppression by inducing PD-L1 and MDSC in distal sites[J]. Clinical Cancer Research, 2024, 30(9): 1945-1958.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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放射治疗在促进远处转移中的新机制，为临床提供了新的治疗策略，即根据放疗后PD-L1上调的检测结果指导ICB的给药，而不考虑治疗前的PD-L1的状态。

2024年08月18日

杨蔷

溧阳市中医院 | 肿瘤科

在临床前和临床研究中，无论是分割还是低分割放疗方案都导致了MDSCs的扩增，从而引发放疗抵抗。