目前来看，晚期 BTC 患者的化疗仅能提供边缘获益，目前尚无最佳方案的明确共识。然而，化疗仍然是重要的治疗方式。2024年一项发表在ESMO Gastrointestinal Oncology 的系统性评价和荟萃分析分析了FOLFOX 化疗方案作为二线治疗的有效性[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究介绍
转移性 BTCs 的一线治疗依赖于顺铂/吉西他滨全身化疗，近期添加了度伐利尤单抗或帕博利珠单抗免疫疗法。在一项随机Ⅱ期试验中，三联化疗 FOLFIRINOX 并不优于顺铂/吉西他滨[2]。此外，前瞻性研究尚未能证实，与双药相比，联合白蛋白结合型紫杉醇的强化双药化疗能带来有意义的临床获益[3]。
除了一线治疗外，晚期和转移性 BTC 患者的化疗仅能提供边缘获益，而且目前尚无关于最佳方案的明确共识。最近，以 5-氟尿嘧啶为基础的二线治疗试验证实了显著的获益，尽管获益很小。对于大多数没有可靶向分子改变的 BTC 患者来说，化疗仍然是唯一的二线选择[3]。
在本次系统评价和荟萃分析中，我们汇集了临床试验和其他已发表系列的数据，以确定 FOLFOX 方案二线化疗对局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效和安全性。
研究材料和方法
使用搜索词“胆道癌”或“胆管癌”和“二线化疗”查询 Medline/PubMed 和 Embase 数据库。检索到的文章的纳入标准是 2008 年之后报告的转移性或局部晚期、无法手术 BTC 患者的 FOLFOX 方案二线化疗治疗研究。包括截至 2023 年 7 月 18 日报告的研究。允许前瞻性和回顾性设计。纳入的文章必须报告四个疗效结果中的至少一个数据：ORR、疾病控制率(DCR)、PFS 和总生存期(OS)。
研究结果
对数据库的初步搜索检索到了 419 篇文章。在审查了标题或摘要后，我们排除了 407 篇文章。最常见的排除原因是综述(n=91 篇)、临床前研究(n=67 篇)、病例报告或少于 20 例患者的病例系列(n=59 篇)，并且提到了其他类型的原发性癌症(n=54 篇)或其他治疗方案。在其余 12 篇中，有 6 篇被排除，因为它们包含接受二线多种方案治疗的患者，并且无法从提供的数据中提取 FOLFOX 治疗患者的具体结果。因此，2014 年至 2021 年期间发表的六项研究最终被纳入荟萃分析。其中一项研究是Ⅲ期试验，三篇是Ⅱ期试验，一篇观察性病例系列和一篇回顾性病例系列。两篇出版物来自欧洲国家，四篇来自亚洲。六项研究共有 294 例胆道肿瘤患者(283 例可评估反应)，有五项的偏倚风险为中等，Ⅲ期试验的偏倚风险低。主要偏倚存在于针对观察和回顾系列的计算，以及在同样的研究中存在偏倚，因此可能没有纳入研究特征和结果相同的患者。所有六项研究可能不包含所有结果，可能会引入缺失数据偏差。六项研究中患者的中位年龄在 52.5岁至 65 岁之间(范围为 26 岁至 84 岁)。男性患者(52.8%)略多于女性(47.2%)。绝大多数患者有可用数据(88.9%)，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，几乎所有患者都接受过顺铂与吉西他滨联合治疗作为一线治疗。其中 2 例接受过吉西他滨单药治疗。几乎一半的患者(49.5%)为胆囊癌，其次为肝内癌（27.1%）、肝外胆管癌(20.1%)和壶腹部癌(3.3%)。大多数患者(86.4%)患有转移性疾病，13.6%的患者患有局部晚期疾病。
所有六项研究283 例可评估患者的缓解率数据可纳入荟萃分析。总缓解率为10.42%[95%置信区间(CI)4.55% 至 16.3%；图 1]。大多数观察到的都是部分缓解，完全缓解率为 1.1%。纳入研究之间的异质性高， Cochran’s Q 检验等于 12.26(df=5 时，χ² P=0.03)，I2 等于 59.23。因此在效果汇总计算中应用了随机效应模型。
图 1 一线顺铂/吉西他滨治疗进展晚期/转移性胆道癌患者二线FOLFOX 的缓解率荟萃分析
DCR 的计算基于所有六项研究的 283 例患者。总体 DCR 为 50.65%(95%Cl 38.4%至 62.9%；图 2)。在这种情况下，研究之间的异质性是中等的(Cochran’s Q 检验=10.18,χ² P=0.07,I2=50.9)，优选随机效应模型。
图 2 一线顺铂/吉西他滨治疗进展晚期/转移性胆道癌患者二线FOLFOX 的疾病缓解率荟萃分析
PFS 的计算基于五项研究的 273 例可评估患者，其中 1 例没有提供PFS 数据。中位 PFS 为 3.03 个月(95%CI 1.98-4.09；图 3)。纳入的研究异质性较高(Cochran’s Q 检验=90,χ² P<0.0001,I2=90.5)，提示在这种情况下也是采用随机效果模型。
图 3 一线顺铂/吉西他滨治疗进展晚期/转移性胆道癌患者二线FOLFOX 的PFS 荟萃分析
PFS 计算中来自相同五项研究的中位 OS 为 6.43 个月(95%CI 5.43-7.43；图 4)。在这些计算中，异质性较高(Cochran’s Q 检验=11.78,χ² P=0.01,I2=66.1)，需要使用随机效应模型。
图 4 一线顺铂/吉西他滨治疗进展晚期/转移性胆道癌患者二线FOLFOX 的 OS 荟萃分析
之前接受过顺铂/吉西他滨患者接受二线接受 FOLFOX 的最常见所有级别不良反应是乏力/疲劳，约三分之二的患者出现；中性粒细胞减少症(56%)；以及恶心/呕吐出现在 52.7%的患者中。最常见的 3/4 级不良反应是中性粒细胞减少症(21.2%)，其次是乏力/疲劳。这是唯一一个在>10%的患者中观察到 3/4 级不良反应症状。其他在 5%以上的患者中观察到的 3/4 级不良事件是胆道事件(7.8%)、恶心/呕吐(7%)、贫血(6.2%)、血小板减少症(5.8%)和腹泻(5.4%)。
研究讨论
FOLFOX 方案作为晚期/转移性 BTC 患者的二线治疗，ORR 约为 10%，而约一半的患者实现了疾病缓解或稳定。中位 PFS 约为 3 个月，中位 OS 略低于 6.5 个月。这些生存结果与前瞻性 ABC-06 试验（纳入本荟萃分析的其中一项研究）中 FOLFOX 方案治疗的生存结果相似。中位 PFS 也与 NIFTY 试验中使用脂质体伊立替康联合 5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙方案的结果相似，其中包括来自亚洲的患者。伊立替康脂质体的中位OS 略微更好，为 8.6 个月。FOLFOX 的不良反应如下：本综述中描述的发病率也与在这些试验中观察到的结果相似。
研究结论
荟萃分析发现，FOLFOX 联合治疗具有中等疗效。这些结果可以作为基准，与新疗法(包括最近在适当患者中引入的靶向疗法)进行比较。
[1] Digklia A, Arnold D, Voutsadakis IA. Second-line FOLFOX chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancers pretreated with cisplatin/gemcitabine: a systematic review and meta-analysis. ESMO Gastrointestinal Oncology.2024;4(C):1-9.[2] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med.2010;362(14):1273-1281.
[3] Phelip JM, Desrame J, Edeline J, et al. Modified FOLFIRINOX versus CISGEM chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (PRODIGE 38 AMEBICA): a randomized phase Ⅱ study. J Clin Oncol.2022;40(3):262-271.
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审批编码：CN-140101
有效期至：2025/7/30
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