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AACR 官方博客《Cancer Research Catalyst》发文 - TIL疗法：酝酿30年的黑色素瘤新疗法

07月31日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

确诊转移性黑色素瘤的患者中预计有近三分之二会在确诊后五年内死亡，但一种新获批的治疗方法可能有助于延长患者的生存期。 Lifileucel （ Amtagvi ）是一种肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）疗法，也是同类中首款个性化免疫疗法，可增强患者黑色素瘤中已有的抗癌免疫细胞。

Lifileucel是首个获批用于临床的TIL疗法，同时也是首个获准用于实体瘤的细胞免疫疗法。

作为一项历史性的成就，Lifileucel的获批是三十余年来各项研究积累结出的硕果，其中贡献最大的则是Steven A. Rosenberg博士（MD、PhD、AACR会士），作为美国国立癌症研究所高级研究员兼外科主任，他凭借在免疫疗法领域的开创性贡献荣获2024年AACR癌症研究终身成就奖。

AACR首席执行官Margaret Foti博士（PhD、MD (hc)）在获奖新闻稿中对Rosenberg博士给予了高度评价，他表示：“Rosenberg博士的革命性、开创性研究彻底改变了人们对癌症免疫应答的科学认识，促进了癌症免疫疗法和基因疗法的发展，挽救了全世界无数人的生命。”

下文介绍了TIL疗法以及Rosenberg 博士等研究者数十年来开展的基础、转化与临床研究，正是这些研究最终成就了这一重大临床批准。

TIL疗法是什么？

Lifileucel与其它尚处于研究阶段的TIL疗法的基本原理相同：通过活检或手术收集患者的肿瘤组织，从组织中分离出浸润肿瘤的T细胞（称为TIL，即肿瘤浸润细胞），随后通过实验室手段大幅增加分离出的TIL数量，然后将TIL输回患者体内，同时输注蛋白质IL-2以刺激TIL的抗肿瘤活性。

与其他用于治疗实体瘤的免疫细胞疗法相比，TIL疗法有几大优势：首先，TIL已具备进入肿瘤的途径，这意味着它们天生就有绕过实体瘤难以渗透的微环境所需的特征。其次，由于每位患者的TIL都对患者自身的肿瘤具有特异性，因此发生脱靶效应的风险很低，而且不需要进行基因修饰来赋予细胞肿瘤特异性。此外，从单一患者体内分离出的TIL群体通常包括多个不同的TIL克隆，可识别患者肿瘤内的各种标记物。与其他基于免疫细胞的疗法相比，这可能有助于TIL更好地应对实体瘤的异质化。

TIL的发现和早期研究

TIL疗法的历史可以追溯至1986年，当时Rosenberg博士和他的同事报告称在人类肿瘤中发现了TIL，并提出了在实验室条件下使用IL-2（先前已被Rosenberg博士发现可作为T细胞增长因子）扩增TIL的方案。他们的实验显示，将人类TIL扩增并注射到小鼠体内后，小鼠肝脏和肺部的转移性肿瘤出现了退缩。

实验还发现，与血液中循环的另一种免疫细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞，既往已应用于癌症治疗）相比，TIL对肿瘤的作用更强，选择性也更高。

两年后，Rosenberg博士及其同事宣布，20名转移性黑色素瘤患者接受了自体TIL输注，这也是该实验性疗法首次用于人类。研究团队同时应用了TIL与IL-2，得到的初步结果令人振奋：11名患者的肿瘤消退持续了2到13个月，且疗法所表现出的毒性可逆。

后续实验将规模扩大至86名患者，最终研究结果发表于1994年，结果显示缓解率为34%，但只有7%的缓解在治疗一年后仍持续存在。

使用放射性或基因标记追踪患者体内输注细胞的独立临床试验显示，TIL在24小时内成功到达肿瘤部位，但在21天后数量开始下降。

克服初期挑战

这些开展于20世纪80-90年代的研究展露了TIL治疗癌症的前景，但同时也揭示了这种方法的缺点，即治疗应答的短暂性。

尽管挑战重重，Rosenberg 博士等人仍未放弃发掘TIL疗法的潜力。本世纪初，他们发现，在输注TIL之前使用化疗消耗患者自身的免疫细胞（称之为淋巴细胞清除预处理治疗）可通过剂量依赖的方式提高缓解率，这可能是因为预处理治疗同时消耗了抑制免疫应答的细胞。

接受高剂量预处理治疗后，转移性黑色素瘤患者的缓解率达到了56%，其中超过20%的患者获得了至少持续三年的完全缓解——与既往只有部分患者接受了淋巴清除预处理治疗的试验相比，该实验结果有了很大提高。

Rosenberg 博士及其同事还开发了一种简化的TIL培养方法，有助于延长TIL的活性时间。在早先的一项临床试验中，他们观察到用培养时间较短的TIL来治疗患者会更容易产生应答。对此，他们的推论是，在实验室中培养TIL的时间过长会导致TIL在注入患者体内后不久即“耗竭”或失去活性，从而限制了其疗效。

他们于2008年报告了这项名为“年轻化TIL”（Young TIL）的新方法，该方法可缩短培养时间，并取消了实验室筛选肿瘤反应性TIL的步骤。这些改动防止了细胞端粒缩短（T细胞衰竭的标志），并保持了T细胞活化标志物CD27和CD28的高表达水平。年轻化TIL方案同时还克服了大量可能阻碍该疗法临床应用的技术难题，并且不会对缓解率产生不利影响。

新治疗格局的形成

随后的十年中，包括BRAF抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的多种改变临床实践的疗法被批准用于治疗黑色素瘤，显著提高了患者的生存率。然而，使用这些新疗法后疾病仍发生进展的情况并不少见。

而与此同时，TIL也在抗击多种癌症领域显示了其潜力，包括宫颈癌、乳腺癌、肺癌和KRAS G12D突变的结直肠癌，研究人员尝试进一步了解为什么部分患者的TIL比其他患者更有效。2020年，Rosenberg 博士及其同事发现了TIL的一个特殊亚群即干样淋巴细胞（stem-like lymphocytes），与细胞的抗肿瘤活性密切相关。

至此，研究者们越来越清楚地认识到，TIL可用于治疗对既有疗法无应答的黑色素瘤，在某些情况下甚至优于其他治疗方案。2022年，TIL被发现对既往治疗无效的转移性黑色素瘤有效，且与免疫检查点抑制剂ipilimumab（Yervoy）相比，采用TIL治疗的患者临床结局更佳。

时间来到2023年，研究表明，TIL疗法甚至可以使接受过高剂量预处理治疗的黑色素瘤患者实现长期生存。

开花结果：FDA批准首个TIL疗法

2023年12月，研究人员报告称，在接受一种名为lifileucel的试验性TIL疗法治疗的患者中，近50%的患者在治疗完成四年后仍然存活。且在为期四年的随访中，尚未达到中位应答持续时间，表明有可能出现更长期的缓解。

2024年2月16日，基于上述数据，FDA 对 lifileucel给予了加速批准，用于治疗既往接受过PD-1靶向免疫检查点抑制剂治疗以及如果条件符合还接受过BRAF抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者（加速批准意味着后续批准可能取决于确证试验）。

这项堪称不朽的成就离不开过去30余年的研究基础，这就引出了一个问题：

未来30年TIL会有哪些变化？

目前，研究人员正在探索改进TIL疗法和扩大其临床应用的其他方法。目前已开展的多项临床试验正在评估lifileucel用于肺癌治疗以及与免疫检查点抑制剂联合用于黑色素瘤的一线治疗。

Rosenberg 博士等人则致力于提高肿瘤特异性，方法是在研究性TIL中加入基因修饰，如插入干样标记物或通过新型高通量测序技术鉴定的肿瘤抗原特异性T细胞受体。此外，他们还在尝试将TIL疗法与疫苗相结合，通过改善选择和生长条件来识别干样TIL，通过在培养过程中对TIL进行增敏来提高肿瘤反应性，并识别更多的肿瘤抗原。

Rosenberg博士在2024年AACR年会上发表获奖感言时，回顾了他在职业生涯中见证的进步。

他回忆道：“20世纪70年代，我刚来到美国国家癌症研究所时，还没有令人信服的证据表明人类淋巴细胞与癌症存在反应，学界对人类癌症抗原知之甚少，自然也没有成功的人类癌症免疫疗法问世。”

当然，从那时起到现在，已经有数十种免疫疗法被批准用于治疗各种癌症，其中更有多项出自Rosenberg博士本人的研究成果。而现在，TIL也终于加入了这一行列，得益于最新的技术进展和过去几十年的基础性工作，研究人员将有望为更多的患者提供TIL治疗，改善疾病结局，最终挽救他们的生命。

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责任编辑：肿瘤资讯-Astrid
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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07月31日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

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