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卡度尼利单抗联合方案新辅助pMMR局部晚期直肠癌临床研究获2024 ESMO GI关注

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是我国消化道恶性肿瘤中的常见类型，约70%的直肠癌患者发现时已处于局部进展期，生命安全构成严重威胁^[1]。新辅助同步放化疗(nCRT)序贯全直肠系膜切除术(TME)可显著降低术后局部复发风险，是该类患者的标准治疗策略。全程新辅助放化疗可获得更高的局部控制率和远期生存，因而是高危复发患者首选的治疗模式。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)联合nCRT用于LARC的有效性也得到验证，术后病理完全缓解(pCR)率由传统同步放化疗的12%~15%提升至30%以上^[2-4]，可见，局部晚期直肠癌(LARC)新辅助治疗中联合免疫治疗是未来新的突破方向。

卡度尼利单抗(AK104)是first-in ciass双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，可以多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正常化”，同时深度Fc改构和特有的向瘤富集效应；具有双功能，疗效好，安全高效等特点。

今年6月德国慕尼黑召开的“2024欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO GI）”上报告了一项由中国医学科学院肿瘤医院正在开展（PI：周爱萍教授）的卡度尼利单抗联合方案新辅助治疗局部晚期直肠癌的II期随机对照研究的初步结果。该研究旨在评价奥沙利铂和卡培他滨(XELOX)联合或不联合卡度尼利单抗新辅助治疗未累及直肠系膜筋膜(MRF)的局部晚期pMMR直肠癌(LARC)的疗效和安全性^[5]。本文特此解读该研究的初步结果，以飨读者。

研究设计

该研究是一项II期、开放标签、随机对照研究，研究将cT3-4a/N+、MRF-和pMMR LARC位于距肛缘5~15cm处的患者按1：1的比例随机分组，接受术前和术后各4个周期的化疗，加用AK104设为A组（10 mg/kg，d1，Q3W，共4周期）或单独使用XELOX为B组（q3w，共4周期）。研究的主要终点为病理完全缓解(pCR)率，次要终点包括显著病理缓解(MPR)率、R0切除率、无病生存期(DFS)、总生存期(OS)和安全性等。拟共入组94例患者。

研究结果

从2023年4月至2024年3月，研究已共纳入46名患者，两组均于术前治疗4周期，后续接受直肠癌根治术，术后继续原方案治疗（术前+术后共8周期），必要时术后由MDT讨论决定是否联合盆腔同步放化疗。截止投稿时，共31名患者（A组16名，B组15名）已完成至少2个周期的治疗，符合反应评估的条件，并纳入本初步分析。

表1 患者基线 微信图片_20240807112626.png

抗肿瘤活性

至2024年6月，所有患者未出现疾病进展。目前，25名患者（A组13名，B组12名）接受了手术，R0切除率为100%。两组的pCR率分别为15.4%(2/13)和0%，MPR率分别为46.2%(6/13)和8.3%(1/12)。

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安全性和耐受性

整体研究期间，卡度尼利单抗组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，任何级别）为转氨酶升高(50.0%)、发热(31.3%)和甲状腺功能亢进/减退(18.8%)。

最常见的3-4级TRAE是转氨酶升高（3例）。未观察到5级不良事件。卡度尼利单抗治疗TRAE的增高，并未影响手术的切除率，也并未增加术后的并发症。

研究结论

从这一初步结果看，对于pMMR型LARC患者，新辅助XELOX联合卡度尼利单抗显示出了良好的疗效，pCR和MPR令人鼓舞且安全性可控。目前该研究仍在进行中，相关数据将在未来更新公布。

我们知道，新辅助化疗(NCT)是指在手术或放疗前，先进行若干疗程的全身化疗，目的是提前降低肿瘤负荷或提高肿瘤切除率，以利于后续的手术、放疗或其他相关治疗。它克服了常规nCRT的不足，避免了放疗对消化、泌尿及骨髓造血等系统中器官功能影响的同时，缩短了治疗时间，并提高了成本效益。据PROSPECT研究^[6]和FOWARC研究^[7]显示，以新辅助化疗为主的治疗策略可取得与同步放化疗相同的无复发生存率和OS。但值得注意的是，不应过分强调单独应用新辅助化疗的有效性，因在未分层的患者中其降期效果并不令人十分满意。目前CSCO指南推荐仅将单纯新辅助化疗推荐于复发风险相对较低的患者。

双免疫联合治疗具有协同效应，CTLA-4单抗和PD-1或PD-L1单抗联合使用可以削弱肿瘤免疫逃逸，促进免疫系统杀伤肿瘤细胞。PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗加入，相对于单纯新辅助化疗，提高综合治疗效果，可望使更多患者获得病理完全缓解(pCR)和主要病理反应(MPR)，并进一步降低局部复发和远处转移，为延长患者生存期提供新希望。该联合疗法豁免了放射性治疗，提高患者的耐受性和依从性，为保障患者生活质量提供了新选择。

此外，探索新辅助去放疗，豁免放疗毒性带来对术后生存质量的影响已经成为重要研究方向之一。去放疗策略在LARC新辅助治疗中是一个充满前景但需谨慎实施的方向，需考虑如何在特定人群中安全地减少或豁免放疗，以减少其副作用及其相关长期风险。目前，选择放疗豁免人群主要依赖于综合临床评估。随着分子诊断技术的进步和更多临床研究结果，该领域探索有望进一步细化和完善，从而为患者提供更为个性化和有效的治疗方案。

首先，可通过“根据复发危险度分层”来优化治疗策略，即对于中低风险患者，通过选择新辅助化疗联合选择性放疗等途径实现去放疗或者减少放疗，而新辅助化免联合治疗则有望进一步提高这一策略的效果。临床分期与患者的风险度分层相关，是通过对患者影像和病理结果的分析，结合T分期、N分期、直肠系膜筋膜、壁外血管侵犯情况或侧方淋巴结状态等因素，对患者的危险度进行区分。但这些指标具体如何应用到新辅助治疗的疗效预测中，如何定义各指标的权重，仍需要更多研究进行探索。

其次，多个研究表明，对于 dMMR/MSI-H的非转移性直肠癌，采用单免或双免的免疫检查点抑制剂治疗可以获得高达80%的pCR率，不仅豁免了放疗，而且为豁免手术、保留直肠功能提供了无限可能和希望。因此，将来对于局部晚期直肠癌，均应在术前进行分子检测，以实现精准分型，从而为患者提供最佳的个体化治疗。

参考文献

1. 姚宏伟,李心翔,崔龙,等.中国结直肠癌手术病例登记数据库2022年度报告:一项全国性登记研究[J].中国实用外科杂志, 2023,43(1):93-99.
2. Bosset JF, et al. Enhanced Tumorocidal Effect of Chemotherapy With Preoperative Radiotherapy for Rectal Cancer: Preliminary Results—EORTC 22921. JCO.2005;23:5620–5627.
3. Gérard JP, et al. Preoperative Radiotherapy With or Without Concurrent Fluorouracil and Leucovorin in T3-4 Rectal Cancers: Results of FFCD 9203. JCO. 2006;24:4620–4625.
4. Zhang T, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab plus chemotherapy versus long-course chemoradiotherapy followed by chemotherapy in locally advanced rectal cancer: A randomized phase III trial (UNION). 2023 ESMO Abstract LBA25.
5. H. Zhou，C. Gong，J. Zhang，et al.Neoadjuvant XELOX chemotherapy with or without cadonilimab in locally advanced pMMR rectal cancer: Preliminary results from a randomized, open-label phase II trial, ESMO-GI,2024.
6. Basch E, Dueck AC, Mitchell SA, et al. Patient-reported outcomes during and after treatment for locally advanced rectal cancer in the PROSPECT trial (Alliance N1048). J Clin Oncol 2023 Jun 4. DOI:10.1200/JCO.23.00903 (Epub ahead of print).
7. Jianwei Z, Pan Ch,Ping L,et,al.Long-term Outcome of Neoadjuvant mFOLFOX6 with orwithout Radiation versus Fluorouracil plus Radiationfor Locally Advanced Rectal Cancer(FOWARC):A Multicenter, Randomized Phase lll Trial.ASCO,2023.

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