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方峻教授：BTKi在血液肿瘤治疗中的进展及未来的发展方向

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）通过刺激 B 细胞抗原受体（BCR）下游的多种信号转导途径，在 B细胞分化、增殖和存活过程中发挥着积极作用。最初，研究者认为BTK与一种阻碍前 B 细胞向成熟B细胞转化的免疫缺陷疾病有关。随后研究发现，BTK在多种免疫细胞中高度表达，在髓系中具有已确定的分子作用，这些作用均与肿瘤微环境的调节有关，因此，BTK是一个有前景的药物靶点，具有很好的抗肿瘤和抗炎活性。截至目前，BTK抑制剂（BTKi）已成为多种血液恶性肿瘤、实体瘤以及最近出现的自身免疫性疾病的治疗新选择。最新数据表明，BTKi在炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病机制中发挥着重要作用。而通过抑制BTK可产生多种分子效应，超越其传统的抗肿瘤作用。临床前研究和临床研究均发现，BTK是通过BCR信号通路确定B细胞活化阈值和B细胞自身活性的重要受体。一项综述旨在概述BTKi 的机制以及与BTKi有关的最新进展。【肿瘤资讯】特将该综述血液肿瘤相关主要内容整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授进行解读点评。

BTK抑制剂

一般来说，BTK抑制通过损害细胞增殖、迁移和NF-κB的激活，导致与B细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病的发展密切相关的不同下游细胞信号传导途径受阻。根据其作用机制和结合模式，BTKi可分为可逆和不可逆两大类。不可逆BTKi的特点是Michael受体分子能与ATP结合位点上的Cys481残基形成共价键，而可逆BTKi则通过微弱、可逆的相互作用与SH3结构域中的特定口袋结合，导致酶处于非活性构象。

目前，一代BTKi 主要包括伊布替尼，而新一代BTKi主要包括泽布替尼、阿可替尼等。虽然BTKi在B细胞恶性肿瘤中表现优异，但其相关不良反应也不容忽视。BTKi治疗相关毒性反应主要与激酶结合模式相关，而这种模式主要取决于BTK的靶向抑制和可变的非靶向抑制。BTKi相关脱靶抑制靶点包括但不限于白细胞介素-2 诱导的 T 细胞激酶（ITK）、酪氨酸蛋白激酶（TEC）和内皮生长因子受体（EGFR）等。

血液系统肿瘤的治疗

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

一代BTKi伊布替尼于2013 年获得FDA批准用于治疗CLL/SLL。在BTKi出现前，苯丁酸氮芥等传统化疗是65岁以上CLL /SLL患者的标准治疗方法。RESONATE-2试验的初步结果表明，与传统化疗相比，一代BTKi具有更好的安全性和有效性，并支持其在美国和欧洲获得初步批准。在RESONATE-2研究的最新结果中，经过中位随访期 82.7 个月，在65岁或以上未接受过治疗且无 del（17p）的CLL 患者中，伊布替尼具有显著的无进展生存期（PFS）优势。A041202研究比较了苯达莫司汀联合利妥昔单抗（RTX）、伊布替尼和伊布替尼联合RTX在CLL患者中的表现，以确定含伊布替尼的方案在PFS方面是否优于化学免疫疗法（CIT）。该研究显示，对于免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变的患者，伊布替尼单药治疗和伊布替尼联合RTX治疗可带来显著获益。

在新一代BTKi中，泽布替尼具有高选择性，脱靶抑制少。因此，泽布替尼的疗效较为显著，耐受性较好。泽布替尼之前已获批用于治疗复发/难治性（R/R）CLL患者。根据3期 SEQUOIA 研究的结果，泽布替尼在未经治疗的CLL患者中疗效同样显著。在该研究中，未接受过治疗且无 del（17p）的 CLL/SLL 患者（n= 479）随机接受泽布替尼（n= 241）或苯达莫司汀联合RTX （n= 238）治疗。与苯达莫司汀联合RTX组患者相比，泽布替尼组患者的总缓解率（ORR，95% vs. 85%）和 PFS 均更优，且安全性良好。在 del（11q）且IGHV未突变的患者中也观察到了统计学上显著的PFS优势（HR，0.24；p < 0.0001）。

套细胞淋巴瘤（MCL）

而对于新一代BTKi，根据一项多中心单组研究的结果，泽布替尼获得FDA批准用于治疗至少接受过1种治疗的R/R MCL。在2期研究中，泽布替尼治疗了86例R/R MCL患者。经过中位随访期18.4个月，72例（84%）患者获得客观缓解，59例（68.6%）患者获得完全缓解（CR）。

边缘区淋巴瘤（MZL）

对于泽布替尼，基于MAGNOLIA试验的结果，其已获得FDA批准用于治疗R/R MZL。在这项多中心2期试验中，R/R MZ患者（n= 68）接受过 ≥1 线治疗后出现复发/难治。中位随访时间为15.7个月，在65例可评估疗效的患者中，泽布替尼治疗后的ORR为 68.2%，CR率为 25.8%。中位PFS未达到。12个月时的缓解持续（DOR）率为 93.0%，12个月和15个月时的 PFS率均为 82.5%。在结外、结内、脾脏和不确定亚型中，MZL患者的ORR结果分别为 64%、76%、67%和50%。

华氏巨球蛋白血症（WM）

一项2期多中心研究结果显示，WM患者接受伊布替尼治疗后的ORR为90.5%，2年后PFS 率为69.1%，OS率为95.2%。在此基础上研究者探索了伊布替尼与RTX联合治疗初治及复发性WM患者的疗效。然而，亚组分析显示，伴有MYD88L265P/CXCR4WHIM和MYD88WT 的WM患者的缓解率较低。此外，一代BTKi治疗可能会导致包括心房颤动和出血事件等中度不良事件。为了应对这些挑战，一项 1/2期研究采用泽布替尼治疗初治或R/R WM 患者。这项研究特别考虑患有耐药性疾病（MYD88L265P/CXCR4WHIM 和 MYD88WT）或正在经历毒性反应的患者。该研究结果显示，无论WM患者的突变状态如何，长期使用泽布替尼治疗的耐受性良好，大多数患者都能获得深度持久的缓解。值得注意的是，3期ASPEN试验结果表明，在中位随访期19.4个月后，泽布替尼组WM患者中的非常好的部分缓解（VGPR）率更高。在安全性方面，与泽布替尼相比，一代BTKi治疗相关心房颤动和高血压的风险更高。

大咖点评

方峻

教授、主任医师、博士生导师、医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”

方峻教授：BTKi的应用极大地改变了多种血液恶性肿瘤的治疗模式。最初，BTK抑制剂主要用于治疗CLL/SLL，但现在其应用已扩展至其他血液恶性肿瘤如MCL、MZL、WM等。临床试验显示，BTKi特别是新一代BTKi可为血液肿瘤患者带来持久反应和可控安全性，使其成为这些疾病治疗的重要组成部分。以泽布替尼为代表的新一代BTKi，在分子结构上进行了优化升级，使其在血液肿瘤中的治疗中疗效更高，安全性更好。

虽然BTKi的疗效优异，在血液肿瘤治疗中占据重要地位，但BTKi治疗目前仍面临一些挑战，其中包括耐药性。在治疗过程中，持续、足剂量用药是BTKi疗效的保证。然而，长期用药也可能会增加BTKi耐药的风险。因此，未来的研究重点在于探索如何降低BTKi耐药性。目前已有研究发现，固定疗程的联合治疗或可在保证疗效的同时减少BTKi的耐药性。期待未来有更多的研究进一步证明该方案在血液肿瘤中的疗效。

BTKi在血液恶性肿瘤的治疗中已经确立了其重要地位，提供了显著的临床获益。正在进行的研究旨在解决耐药性问题并扩展其治疗应用。随着新型抑制剂的发展、联合治疗方案的推进，含BTKi治疗将为改善血液肿瘤患者预后带来新的希望。

参考文献

Fares A,et al. Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Recent Updates. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25（4）:2208. https://doi.org/10.3390/ijms25042208

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli