研究者说 | 晚期胃肠间质瘤患者术后无疾病状态下的治疗选择

07月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以下内容仅供中国大陆地区执业的医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页面

病例整理： 河北医科大学第四医院贾　楠教授

　　　　　河北医科大学第四医院郭洪海教授

病例点评：河北医科大学第四医院李　勇教授

晚期GIST患者在靶向治疗后，特定情况下可行手术切除，特别是能完整切除的情况下，可能为患者带来生存获益。完整切除达到无疾病状态（NED），后续靶向药物如何选择，也是临床讨论的热点。本文介绍一例胃GIST患者，既往术后复发使用伊马替尼治疗8.5年后进展，基因检测示KIT外显子11+17突变。瑞派替尼二线治疗取得PR，治疗26个月后肿瘤增大，实施了手术完整切除，达NED，术后组织检测显示基因型仍为KIT外显子11+17突变，术后使用伊马替尼治疗，疗效有限，肿瘤快速进展，后结合基因型选择再次使用瑞派替尼，治疗2个月后，肿瘤长径和较基线缩小30.2%，疗效PR，目前已再次使用瑞派替尼治疗近7个月。对于复发转移性GIST，结合患者当前基因型进行精准个体化治疗，可能为患者带来更大获益，本病例也为胃肠间质瘤临床治疗带来思考和借鉴。

病例点评

李勇教授

治疗小结

病例简介

基本情况

男，51岁，2011年6月21日因乏力伴黑便半月余在外院住院治疗；贫血外貌，实验室检查发现血红蛋白（HGB）62g/L，未见其他明显异常。CT 检查显示左上腹肿物。

治疗经过

手术治疗，术后病理确诊为胃间质瘤

2011年6月28日，外院行近端胃大部切除术+肝左外侧叶切除术+膈肌部分切除术+胸腔闭式引流。术中探查情况：胃底巨大肿物，侵及肝左外侧叶及左侧膈肌。

术后病理：胃间质瘤，大小12cm×12 cm×9cm，梭形细胞密集排列，核分裂多见（104个/50HPF），侵犯肝外侧叶；危险度分级为高危。未进行基因检测；术后曾用增强免疫制剂治疗，未行靶向药物治疗。

术后复发，接受一线伊马替尼治疗

2012年9月（术后15个月）到我院间质瘤门诊就诊，复查CT显示残胃左旁多发结节，考虑间质瘤种植转移，开始伊马替尼400mg QD治疗；治疗期间未行相关基因检测；

2017年9月（治疗5年）复查CT显示残胃左旁原转移病灶已消失，其他部位未发现新病灶，疗效CR，继续伊马替尼400mg QD治疗；

2019年5月7日CT未显示病灶，继续伊马替尼400mg QD 治疗；2019年8月转回当地仍按原方案治疗。

一线伊马替尼治疗期间的CT

因在当地查CT异常，2021年2月25日（伊马替尼治疗8.5年）到我院间质瘤门诊， CT、MRI（2021.2.25）显示：胃间质瘤术后改变，右下腹肿物，考虑转移，肿瘤大小10.1cm×8.5cm。

穿刺活检病理报告：胃肠间质瘤。免疫组化：CD34（+）、CD117（+）、DOG-1（+）、Des（-）、Act（-）、S100（-）、Vim（+）、 Ki67（阳性细胞数15%）、SDHB（+）。基因检测：KIT 11外显子c.1652_1663del12（p.P551_V555＞L）突变； 17外显子c.2446G＞C（D816H）突变。

CT、MRI（2021.2.25）

二线瑞派替尼治疗

2021年2月28日，患者开始口服瑞派替尼150mg QD治疗。

2021年5月12日，瑞派替尼治疗2个多月，肿物长径从10.1cm 缩小至6.7cm，约缩小34%，疗效PR。患者无明显药物相关不良反应，耐受性好。之后肿瘤持续缩小成囊性。

2023年1月31日，瑞派替尼治疗23个月，肿瘤长径为3.2cm，较基线缩小68.3%。

2023年4月27日，瑞派替尼治疗26个月后，肿物变大，肿瘤长径为4.6cm。

二线瑞派替尼治疗前后的CT变化

瑞派替尼治疗前后肿瘤长径的变化

第二次手术治疗

考虑到患者疾病局限性进展，手术切除可能为患者带来进一步获益，结合患者意愿，术前停药一周。2023年5月8日，行右半结肠切除+黏连松解术，术中探查：肿瘤位于升结肠中部，距回盲部约3cm，约6.5*6*6cm大小。

术后病理：胃肠间质瘤（核分裂象32个/5mm²）。CD117（+）、CD34（+）、DOG-1（+）、 S100（-）、DES（弱+）、Ki67（阳性细胞数40%）、SDHB（散在+）。基因检测：KIT 11外显子c.1652_1663del12（p.P551_V555＞L）突变； 17外显子c.2446G＞C（D816H）突变。

术后伊马替尼治疗

考虑到完整切除，患者当前为无疾病状态（NED），术后治疗的可能方案为瑞派替尼、舒尼替尼、伊马替尼等。经与患者充分沟通，结合患者经济原因和患者意愿，术后选择伊马替尼400mg QD治疗。

2023年6月15日及2023年9月21日全腹CT均显示胃肠间质瘤术后改变、结肠术后改变；

2023年12月26日全腹CT显示，肝左叶稍低密度影占位伴远端胆管扩增，较2023年9月21日为新发，考虑转移，长径约5.2cm，平扫CT值约42HU;右肾稍低密度影，较2023年9月21日为新发，考虑转移，长径约7.7cm，平扫CT值约28HU。

再次使用瑞派替尼治疗

考虑到患者术后组织检测结果仍为KIT 外显子11缺失+KIT外显子17 D816H突变，舒尼替尼很可能无法获益。瑞戈非尼和瑞派替尼相比，后者ORR和安全性更优，且既往患者使用瑞派替尼疗效及安全性均较理想，综上并结合患者意愿，2023年1月1日再次使用瑞派替尼 150mg QD治疗；

2024年2月27日 CT示转移灶明显缩小，肝左叶囊性密度占位，长径约4.1cm，平扫CT值约24HU（长径减少约21%，CT值减少约43%）；右肾稍低密度影，长径约4.9cm，平扫CT值约25HU （长径减少约36%，CT值减少约11%）。肿瘤长径和缩小30.2%，疗效PR。

2024年5月16日 CT示肝左叶囊性密度占位，长径约3.9cm，右肾稍低密度影，长径约4.3cm，较基线肿瘤长径和缩小36.4%，目前继续药物治疗中。

患者再次使用瑞派替尼后肿瘤长径变化

专家点评

李勇教授：

国内外指南均推荐对晚期GIST患者在特定情况下可行手术切除，特别是能完整切除的情况下，可能为患者带来生存获益。既往在伊马替尼、舒尼替尼治疗有反应或局限性进展的患者中，手术切除为患者带来了生存获益^1-4。瑞派替尼是新型的开关控制抑制剂，可广泛抑制KIT/PDGFRA各种原发和继发突变类型，ORR高且安全性较好，可能为晚期GIST患者创造手术机会^5-7。目前有报道晚期GIST瑞派替尼联合手术有明显获益，R0/R1切除率达85%，且无显著并发症发生⁸。本例患者经瑞派替尼治疗两个月后，疗效PR，且肿瘤长径持续缩小至较基线缩小68.3%。因患者入组临床试验，希望可以获得最长的试验药物治疗时间，至用药26个月后，肿瘤较前有增大，综合评估后，进行手术并完整切除，达到无疾病状态（NED）。

复发转移性GIST患者靶向治疗后再次手术，术后NED时，后续靶向药物如何选择，也是临床讨论的热点。既往有观点认为，即使是复发转移性GIST靶向治疗后再次手术，只要是完整切除，后续治疗仍属于术后辅助治疗范畴，伊马替尼仍是术后辅助治疗的最佳选择。也有观点认为，即使是完整切除，但患者已属于晚期GIST的治疗，更应该及时换药或者精准治疗。从本病例情况可以看出，患者手术时已是二线治疗局限性进展，虽然晚期GIST经过靶向药物的治疗后也会呈现较大的时空异质性，但患者手术样本的基因检测结果显示，仍为KIT 11+17突变，判断此突变仍是当前肿瘤的优势基因型，而伊马替尼对于此基因型是耐药的，舒尼替尼也不敏感，若换用瑞戈非尼，疗效未知，结合既往瑞派替尼的治疗疗效和安全性均较理想，可能NED后，瑞派替尼治疗是较优选择。不过，最终结合患者经济原因和患者意愿，术后选择重新使用伊马替尼400mg QD治疗。从患者的治疗情况可以看到，在3个月的无瘤状态后，肿瘤迅速生长，可能伊马替尼治疗的疗效有限。最终结合患者基因型选择再次使用瑞派替尼，治疗2个月后，肿瘤长径和较基线缩小30.2%，疗效PR，目前已再次使用瑞派替尼近7个月，肿瘤持续PR中。因此，对于复发转移性GIST，结合患者当前基因型进行精准个体化治疗，可能为患者带来更大的获益，本病例也为胃肠间质瘤治疗带来思考和借鉴。

参考文献：

1. Fairweather M, Balachandran VP, Li GZ et al. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors: A 2-institutional Analysis. Ann Surg 2018; 268 (2): 296-302.

2. Cho H, Ryu MH, Lee Y et al. Role of Resection Following Focal Progression with Standard Doses of Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Results of Propensity Score Analyses. Oncologist 2019; 24 (12): e1443-e1449.

3. Cai Z, Yin Y, Shen C et al. Role of surgical resection for patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumors: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg 2018; 56: 108-114.

4. Yeh CN, Wang SY, Tsai CY et al. Surgical management of patients with progressing metastatic gastrointestinal stromal tumors receiving sunitinib treatment: A prospective cohort study. Int J Surg 2017; 39: 30-36.

5. Smith BD, Kaufman MD, Lu WP et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell 2019; 35 (5): 738-751.e739.

6. Bauer S, Jones RL, Blay JY et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 2022; 40 (34): 3918-3928.

7. Li J, Zhang J, Zhang Y et al. Efficacy and safety of ripretinib vs sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2 multicenter, randomized, open-label study in China. Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (4_suppl): 803-803.

8. Guan Z, Yang S, Sun K et al. Cytoreductive surgery for metastatic gastrointestinal stromal tumors treated with ripretinib: A single-center experience. Clinical Surgical Oncology 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie

排版编辑：肿瘤资讯-CYX