2022年，女性乳腺癌高居全球新发癌症的第2位，估计新发病例达230万例，占全部新发癌症总数的11.6%。在中国，女性乳腺癌位居新发癌症第6位，估计新发病例为35.7万例，占全球新发乳腺癌总人数的15.5%之多[1,2]。据统计，约70%的晚期乳腺癌（ABC）为激素受体阳性（HR+）/人表皮因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，目前主要的一线治疗手段是以细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 (CDK4/6i)为代表的靶向治疗联合内分泌治疗（ET）模式。然而，尽管联合治疗可显著改善无进展生存期 (PFS)和总生存期 (OS)，但大多数患者的疾病仍会进展并对ET产生耐药性，而≥2线治疗选择有限，故临床正面临严峻的治疗挑战[3]。在此背景下，深入探索耐药相关机制、寻找更为高效的治疗策略，成为当前ABC治疗领域的迫切需求。
【肿瘤资讯】特邀云南省肿瘤医院李臻教授与张国君院长共同就乳腺癌的精准治疗、耐药机制及创新疗法进行深入探讨。
本文作者简介
专家介绍
云南省肿瘤医院
云南省兴滇英才支持计划“青年人才”专项
云南省高层次引进人才
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员
云南省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
云南省女医师协会中西医结合肿瘤分会委员
云南省医学会乳腺疾病分会肿瘤整形委员会 委员
主持和参与国家自然科学基金项目2项
云南省科技厅应用基础研究面上项目1项
云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项青年博士项目
在国内外核心刊物发表医学论文20余篇
专家介绍
云南省肿瘤医院（北京大学肿瘤医院云南医院昆明医科大学第三附属医院）院长
福建省乳腺癌精准诊治重点实验室主任
厦门市内分泌肿瘤精准诊治重点实验室主任
厦门市乳甲肿瘤临床医学研究中心主任
长江学者奖励计划特聘教授
国家特支计划（万人计划）杰出人才
新世纪百千万人才工程国家级人选
福建省引进高层次人才A类
福建省“百人计划”创新人才
广东省特支计划杰出人才
中国研究型医院学会环境医学分会 副会长
中国抗癌协会理事，国际医疗交流分会副主委，整合肿瘤学分会常委，中国医师协会肿瘤医师分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
主要研究领域：从事乳腺癌等恶性肿瘤的基础及临床研究30余年，在分子影像技术介导的精准外科和抗肿瘤药物疗效评估等方向取得重要研究成果。建立了以光学分子影像技术为中心的乳腺癌精准诊治技术体系。
主持国家重点研发计划（“973”项目）、国家自然科学基金重大研究计划国家自然科学基金重点国际（地区）合作项目等十余项，以第一或/和通讯作者在Nature Medicine，等国际知名刊物上发表论文百余篇，出版专著13部；授权发明专利7项；获省部级科学技术进步奖8项。
精准瞄向“PAM信号通路”三剑客，寻找HR+/ HER2-乳腺癌耐药突破口
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路，即PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路，对肿瘤细胞的生长、增殖、存活及血管生成等关键环节具有显著的调控作用。在乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR信号通路是最常被激活的信号通路，该通路的激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。恶性肿瘤中PIK3CA、PTEN、AKT和mTOR基因的体细胞突变可导致PI3K/AKT通路的异常激活[3,4]。
据相关数据显示，约半数HR+/HER2-乳腺癌患者存在，PI3K/AKT通路异常（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变），其中以PIK3CA基因突变最为显著[5-10]。在中国患者中，PIK3CA突变率达到了32%-50%，略高于全球人群的31-40%[5-15]。这一突变可致PI3K持续激活，进而增强细胞内信号传导，最终导致细胞失控性增殖及肿瘤的发生。此外，AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键节点，可分为3种亚型 (AKT1、AKT2、AKT3)，其突变发生率虽然相对较低，约为2-4%，但在中国乳腺癌患者中，AKT1基因突变频率却显著高于白种人，达到了4-8%的水平[11，16]。另外，PTEN是一个有着双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，负调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，PTEN突变以及缺失导致PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活进而影响癌细胞的进展[17]，其突变率4.6%略低于美国人群的7.4%[18]。值得注意的是，与雌激素受体1（ESR1）在治疗过程中逐渐发生变化不同，既往研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN的突变相对稳定，治疗过程中导致的突变状态变化并不显著[19]。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌中的异常激活既是疾病进展的驱动力，又紧密关联治疗耐药性的形成与发展，其过度激活对ET、化疗及靶向治疗耐药性的影响深远，不仅赋予乳腺癌细胞在雌激素剥夺环境下的生存优势，还通过上调多药耐药相关蛋白的表达和增强抗凋亡机制，促进对化疗药物的抵抗性。更进一步地，该通路的激活能够调控PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白的活性，间接参与到CDK4/6i以及抗HER-2治疗的耐药过程中，从而显著复杂化了乳腺癌的治疗挑战[4，22]。
近几年，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路中的核心分子作为靶向疗法成为了科学研究的热门领域，而PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变检测是精准治疗的基石。值得一提的是，当前针对PIK3CA/AKT1/PTEN检测均已有适合国情的可行方案。针对PIK3CA的19个点突变（包括R88Q、N345K、C420R、E542K等），二代测序（NGS）技术成熟，基本均覆盖；虽然既往PIK3CA 聚合酶链式反应(PCR)试剂盒设计可能未覆盖全部位点，但PCR技术也已成熟。对于AKT1的1个热点突变E17K，NGS和PCR技术均已成熟。PTEN的检测涉及13个点突变及其他已知或预计会导致蛋白质功能缺失的变异，如无义突变、移码或剪接位点突变等，PTEN的NGS检测需要针对特定变异区域设计探针，不同NGS试剂探针覆盖的变异可能导致检测率不同。免疫组化（IHC）检测可识别PTEN蛋白表达缺失，也可识别PTEN功能缺失，但尚未针对Capivasertib乳腺癌适应症对该方法进行临床验证。在CAPItello-291研究中，使用了 FoundationOne CDx作为检测试剂(同时也是FDA批准的Capivasertib CDx),该研究中国亚组使用燃石 OncoScrseen Plus NGS试剂盒进行了检测。此外，经过充分分析验证的试剂盒，也可以检测AKT通路相关变异[21,22]。
“PAM靶向治疗”革新频现，破解HR+/HER2-ABC进展难题
对于一线治疗后出现进展的患者，目前其最佳治疗方案仍未有定论。选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群作为单一疗法或联合治疗是可选方案之一[3]。近年来，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路中关键节点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂正在不断研发中，诸多研究取得了积极成果，部分针对该通路的新型靶向治疗得以问世，例如PI3K抑制剂Inavolisib、AKT抑制剂Capivasertib等。
INAVO120研究显示三联持续获益，PAM靶向解法显效
INAVO120研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的研究，评估了在辅助ET期间或完成治疗后的12个月内出现疾病进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，使用新型PI3K抑制剂Inavolisib或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群的疗效。该研究结果显示，对比安慰剂组，Inavolisib三联疗法显著延长中位PFS（15.0个月 vs 7.3个月；HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P＜0.0001），取得统计学和临床意义的显著改善。此外，进一步的疗效、安全性和患者报告结局分析发现，使用Inavolisib三联疗法为这一类患者带来了疾病进展后的持续获益、可管理的安全性和耐受性、疼痛严重程度恶化时间延长，以及维持了患者的日常生活功能和健康相关生活质量（HRQoL）。该研究提示Inavolisib三联疗法或可成为辅助快速进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的一个具有前景的新兴治疗选择 [23,24]。
CAPItello-291研究力证AKT抑制剂靶向PAM通路获益，丰富HR+/HER2-ABC后线选择
Capivasertib作为全球首创(first-in-class)的AKT抑制剂，靶向PIK3CA/AKT1/PTEN突变肿瘤，高效抑制AKT三种亚型(AKT1/2/3) [25]。CAPItello-291研究是一项全球Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入69%CDK4/6抑制剂联合AI经治后进展的HR+/HER2- ABC患者，评估接受Capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗的疗效和安全性。研究结果显示在全球队列中，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib联合氟维司群显著改善了总人群（7.2个月 vs 3.6个月, HR=0.60）和伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群（7.3个月vs 3.1个月, HR=0.50）的PFS[21,22]。
中国队列和全球队列的基线人口特征基本相似。在中国队列的总人群中，Capivasertib联合氟维司群的PFS获益与全球队列的结果一致。在伴或不伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤患者中，PFS均有临床意义的获益。不仅如此，在各临床相关亚组中，包括有内脏转移的患者，以及既往接受过CDK4/6i和/或晚期阶段接受化疗的患者，均观察到一致的临床获益。此外，在安全性方面，在中国队列中的安全性特征也与全球人群基本一致，未观察到新的安全性问题。今年ESMO BC大会更新了CAPItello-291研究的后续疗效结果数据，Capivasertib联合氟维司群进一步延长了患者的第二次无进展生存期（PFS2，14.7个月 vs 12.5个月，HR=0.70）且伴PIK3CA/AKT1/PTEN患者优势更明显（15.5个月vs10.8个月，HR=0.52）；至首次后续化疗时间（TFSC，11个月 vs 6.8个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.75），PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者首次化疗启动时间也显著延后（11个月 vs6.0个月，HR=0.56）[21,22,26]。
基于CAPItello—291研究，2024年NCCN指南、2024年的ASCO快速推荐更新、2024年CACA-CBCS指南和CSCO 乳腺癌指南等国内外权威指南均已将Capivasertib联合氟维司群作为HR+/HER2-ABC的二线重要治疗推荐，用于至少携带一种PIK3CA、AKT1和PTEN改变的患者[15]。
握准时机、量体裁衣，基于PAM信号通路精准诊疗未来可期
目前，CDK4/6i联合ET仍然是国内外指南共识推荐的HR+/HER2-ABC一线治疗标准。然而，随着学界探索的不断深入，HR+/HER2-ABC的治疗手段日益丰富，对于CDK4/6i经治且耐药的患者，未来必将走向精准治疗的策略，例如存在PAM通路异常，可选择PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂；ESR1突变，还可考虑联合氟维司群或口服SERD类药物等[3,4,19-24]。
精准治疗、检测先行。为了更好地践行基因检测指导下的精准治疗，《2024年NCCN乳腺癌临床实践指南第4版》建议患者至少在首次复发后进行全面的基因检测，以指导靶向治疗的选择[27]。在国内，临床医生应提高对PAM通路突变检测重要性的认识，同时，行业也需为相关检测方法、报告解释等方面完善更多规范和标准，力争让更多HR+/HER2- ABC患者切实获益。总之，精准肿瘤学时代为乳腺癌个体化治疗开辟了新的治疗格局，目前已有越来越多的研究正在深入探讨中。期待未来更多证据能够进一步明确不同治疗方案的适应症、最优治疗顺序，以期为ABC患者实现长期生存甚至走向“临床治愈”。
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