首页 > 文章详情

【中国好声音】浙大一附院金洁教授团队研究发现：高三尖杉酯碱可通过抑制T-ALL的Notch/Myc通路发挥治疗作用

07月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）在成人白血病（ALL）中占比达25%，儿童ALL中占比达15%。当前治疗T-ALL最具疗效的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但其复发风率高，且复发预后差。高三尖杉酯碱（HHT）通常用于治疗急/慢性髓系白血病（AML/CML），近日，浙大一附院金洁教授团队在BLOOD上发表的最新研究发现HHT能通过抑制T-ALL中的Notch/Myc信号通路发挥治疗作用。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，供大家学习。

金洁

医学博士、教授、博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

研究背景：T-ALL临床需求未被满足，最新研究发现HHT能抑制T-ALL中的Notch/Myc通路发挥治疗作用

T-ALL在成人ALL中占比达25%，儿童ALL中占比达15%。当前治疗T-ALL最具疗效的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但其复发风率高，且复发用药少，预后差。HHT是从三尖科植物三尖杉或其同属植物中提取的生物碱，被广泛应用于治疗AML/CML。既往研究表明，MYC信号通路与T-ALL的发病密切相关，HHT又能下调MYC。研究通过动物/细胞实验对HHT治疗T-ALL的作用及其机制展开研究。

研究结果

体外实验发现HHT可显著抑制T-ALL细胞的增殖，促进白血病细胞凋亡

为了研究HHT在T-ALL中的活性，研究者选择了4种TALL细胞，1个早期T细胞前体（ETP）-ALL（Loucy）和3个分化T-ALL细胞系（Jurkat、MOLT4和CCRF-CEM）。三种分化的T-ALL细胞系对HHT的敏感性（半抑制浓度：5-10ng/mL）均显著高于Loucy细胞（半抑制浓度：57.07ng/mL），并且分化的T-ALL细胞中NOTCH1、c-MYC和MCL1的水平高于ETP-ALL细胞，与HHT的半抑制浓度值呈负相关（图1），提示T-ALL对HHT的较高敏感性可能与其较高的NOTCH1、c-MYC和MCL1水平有关。

图片1.png

图1.分化的T-ALL细胞中NOTCH1、c-MYC和MCL1的水平高于ETP-ALL细胞，与HHT的半抑制浓度值呈负相关

体内实验表明HHT治疗可显著降低T-ALL小鼠的肿瘤负荷并延长T-ALL小鼠生存时间

研究者通过将表达Jurkat细胞的荧光素酶和GFP细胞（Jurkat^Luc+，2x10⁶/小鼠）静脉移植到NSG小鼠体内，建立了异种移植模型构建JurkatLuc^+CDX小鼠模型和不同分化阶段T-ALL原代细胞来源的PDX模型，将PDX模型小鼠分成两组，分别使用HHT/PBS干预14天和19天后，使用小动物活体成像分别对HHT组和PBS组小鼠的白血病负荷进行检测，结果显示HHT组的白血病负荷较PBS组显著降低（图2）。同时，HHT组小鼠的存活时间较PBS组延长。

为了进一步验证，研究者通过将3例T-ALL患者和1例ETP-ALL患者的母细胞移植到NSG小鼠中，生成了4个患者来源的异种移植瘤（PDX）模型，移植后2至3周，所有4个模型均接受PBS或HHT治疗（1mg/kg/天，持续10-12天)。HHT干预的T-ALL患者肿瘤细胞移植小鼠生存期较PBS组延长。

图片2.png

图2.小动物活体成像显示在干预14天和19天后，HHT组的白血病负荷较PBS组显著降低

机制研究发现HHT能显著抑制T-ALL细胞中的NOTCH1通路及MYC通路

NOTCH1是T-ALL中最常见的突变的致癌基因，超过70%的T-ALL患者会出现NOTCH1信号的激活，并且NOTCH1/MYC信号通路能够促进T细胞的生长。基因集合富集分析（GSEA）发现，在HHT处理的细胞中有包括MYC和NOTCH的6个基因显著下调（图3），通过Western-blot验证了T-ALL细胞系和ALL患者肿瘤母细胞中NOTCH1和MYC均呈HHT剂量依赖性的下调，BCL-2则无明显变化（图3）。

图片3.png

图3.在HHT处理的细胞中有包括MYC和NOTCH的6个基因显著下调，Western-blot显示T-ALL细胞系和ALL患者肿瘤母细胞中NOTCH1和MYC均呈HHT剂量依赖性的下调

为了进一步验证验证HHT治疗T-ALL的调控机制，研究者使用NOTCH1诱导T-ALL小鼠模型，造模10天后分成两组，分别予HHT/PBS（1mg/kg/day）干预6周，细胞计数结果显示HHT组小鼠的白细胞计数和循环白血病母细胞较PBS组降低；同时，HHT组小鼠的脾脏较PBS组小，且脾脏中检测到的白血病母细胞数量较PBS组少；HHT组小鼠骨髓（BM）细胞中NOTCH1、c-MYC和MCL1的蛋白和mRNA表达水平较PBS组低（图4）。

图片4.png

图4.HHT组小鼠骨髓（BM）细胞中NOTCH1、c-MYC和MCL1的蛋白和mRNA表达水平较PBS组低

研究结论

该研究表明HHT在T-ALL小鼠和PDX模型小鼠中表现出较强的治疗作用，可能是通过抑制NOTCH1/MYC通路发挥作用。该研究结果为HHT治疗T-ALL提供了一定的实验依据。

参考文献

Suo S, Zhao D, Li F, Zhang Y, Rodriguez-Rodriguez S, Nguyen LXTT, Ghoda LY, Carlesso N, Marcucci G, Zhang B, Jin J. Homoharringtonine Inhibits the NOTCH/MYC Pathway and Exhibits Anti-Tumor Effects in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2024 Jul 5:blood.2023023400. doi: 10.1182/blood.2023023400.

责任编辑：肿瘤资讯-Grace
排版编辑：肿瘤资讯-Grace

10月31日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

学习学习学习学习

07月16日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）在成人白血病（ALL）中占比达25%，儿童ALL中占比达15%。当前治疗T-ALL最具疗效的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但其复发风率高，且复发预后差。高三尖杉酯碱（HHT）通常用于治疗急/慢性髓系白血病（AML/CML），近日，浙大一附院金洁教授团队在BLOOD上发表的最新研究发现HHT能通过抑制T-ALL中的Notch/Myc信号通路发挥治疗作用

【中国好声音】 浙大一附院金洁教授团队研究发现：高三尖杉酯碱可通过抑制T-ALL的Notch/Myc通路发挥治疗作用

【中国好声音】浙大一附院金洁教授团队研究发现：高三尖杉酯碱可通过抑制T-ALL的Notch/Myc通路发挥治疗作用