老年男性患者，既往“慢性咽炎”病史，诊断“右肺鳞癌（T3N3M1）”，PD-L1 TPS=38%，驱动基因突变阴性。患者拒绝化疗，一线使用“信迪利单抗+安罗替尼”治疗1周期出现咯血，后予“信迪利单抗”单药维持19周期，出现进展；二线使用“卡度尼利单抗”单药治疗，持续PR，肿瘤标志物降低至正常水平，至今PFS已达2年，患者体重增加20公斤，治疗期间未见明显不良反应。
病例分享专家
胡宁
普外四科（肿瘤微创介入专业）
医学博士
河北省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员
河北省医药行业协会青年医师专业委员会委员
河北省急诊外科专业委员会委员
河北省中西医结合学会胃食管反流病专业委员会委员
河北省预防医学会胸部肿瘤早期筛查与防治专业委员会委员
擅长各种实体肿瘤综合消融治疗，以及各类恶性肿瘤的化疗、靶向、免疫等治疗
负责河北省科技厅2项目，卫生厅课题1项，发表SCI四篇，五篇国内论文
病史回顾
患者
王某某，男，75岁
主诉
以“干咳10余天”为主诉入院。
病例特点
患者2021年04月无明显诱因出现干咳，就诊当地诊所，输注“头孢类抗生素”，自诉较前好转，但仍反复，查肺部CT示“右肺中、下叶肿物，伴肺不张；左肺下叶外基底段实性结节”，为行进一步诊治，就诊河北医科大学第二医院呼吸科。既往“慢性咽炎”病史30余年，17年前、2年前因“腰椎疾病”行手术治疗（具体不详）。
辅助检查
（2021-04-25）肿瘤标志物：
CEA：4.53ng/ml；CA125：154.5↑U/mL；
C211：7.21↑ng/ml；NSE：24.76↑ng/ml；
TPSA：4.63↑ng/ml；FER：762.1↑ng/ml；
SCC：4.62↑ng/ml。
（2021-04-26）CT：1、右肺中心型肺癌，右中叶及下叶支气管闭塞，右中叶及下叶肺不张；右侧胸腔少量积液；两肺肺气肿；左肺下叶外基底段小结节；2、主动脉及冠脉硬化；3、肝Ⅷ段囊肿；4、两肾囊性病变；5、右侧基底节多发腔隙灶；脑萎缩，额叶为著
超声：锁骨上多发淋巴结肿大，形态不规则，门结构消失，最大约2.0X1.8cm。
病理：（右中间干支气管新生物）活检：鳞状细胞癌；（支气管）刷片：找见鳞癌细胞。
诊断
1、右肺鳞癌（T3N3M1）
治疗
一线治疗
患者就诊后拒绝行进一步治疗，自行出院；2021-05-06因“胸闷气短加重2天”急诊入院，予“抗炎、化痰、抽胸水、营养支持治疗”，补充行基因检测示“驱动基因突变阴性，PD-L1 TPS=38%”。
详细交代患者病情，建议行化疗治疗，患者及家属强烈拒绝；故一线予“去化疗”方案。
2021年05月10日：予“免疫+抗血管”方案治疗1周期，具体为：信迪利单抗 200mg+安罗替尼。用药后，2021-06-06患者出现咯血。急诊外院，予对症处理后好转，考虑安罗替尼诱发咯血可能，停用安罗替尼，后续予“信迪利单抗”单药维持治疗。
2022年07月19日：复查胸部CT示“1、右下肺占位，考虑肺癌，此次较前体积明显增大，增强扫描呈不均匀强化，相应右肺中、下叶支气管变窄，部分截断，伴阻塞性肺炎及肺不张，较前进展；2、新增右侧少量气胸，右侧胸腔积液较前增多；3、左肺下叶小结节、左肺多发条索影，双肺气肿，同前；4、考虑肝脏及左肾散在囊肿。余基本同前。”
考虑病情进展。
二线治疗
2022年07月24日：患者再次就诊我科，自上次出院以来，精神、睡眠可，食欲尚可，大小便正常，体重未见明显异常。入院后予胸腔穿刺置管，引流淡红色胸腔积液共计2000ml。胸腔注入重组人血管内皮抑制素（恩度）。
患者及家属仍拒绝化疗，考虑一线免疫单药治疗有效，经充分沟通，拟行免疫再挑战。
2022年07月26日起：予“卡度尼利单抗 625mg Q3W”单药治疗。
2022年08月01日：复查肿瘤标志物，均降低至正常水平：CEA：2.09ng/ml；C211：2.92 ng/ml；NSE：10.32ng/ml；SCC：1.65 ng/ml；。
期间定期复查，病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。
2023年05月26日：复查CT示“较前：1、右肺门增大，右肺门-邻近肺内等密度影范围明显减小，支气管较前通畅；2、右肺多发炎症及肺组织膨胀不全；3、两肺数个小结节，局部钙化结节，较前变化不大；4、左肺上叶舌段条索，左肺下叶基底段少许炎症；5、两肺肺气肿，纵隔右偏；6、纵隔内、两肺门淋巴结，部分稍大。”疗效评价为PR。
2023年11月06日：复查CT示“右肺中叶、下叶肿块明显缩小；右侧胸腔积液消失；右肺中下叶少许炎症及纤维化病灶缩小。余肺野所见同前。”疗效评价为PR。
患者体重增加20公斤，期间未见明显不良反应，至今PFS已达2年，继续该方案治疗。
病例点评专家
谢绍建
河北省健康学会肿瘤免疫微环境管理与临床转化应用专业委员会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤专业委员会副主任委员
河北抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
河北免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
河北抗癌协会理事
河北医学会肿瘤专业委员会委员
《肿瘤防治研究》杂志特约审稿专家
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制研究专业委员会委员
在省级以上医学刊物发表论文24篇，副主编专著2部
参加国家自然科学基金立项课题
河北省科技厅博士基金项目河北省卫生厅重大攻关项目课题等多项研究
承担省卫生厅重点科技研究计划课题《磁珠分选的鼠半相合基因肿瘤特异性杀伤细胞的应用研究》1项
承担2016年政府资助省级临床医学优秀人才项目《磁珠分选联合CTLA-4和PD-1单抗制备半相合基因及自体效应细胞治疗老年晚期恶性肿瘤的研究》1项
获河北科学技术成果3项
河北省科技进步一等奖一项（肿瘤生物治疗理念和技术的创新及临床转化系列研究）
河北省科技进步三等奖一项，河北医学科技一等奖2项
获得肿瘤细胞免疫治疗相关国家技术专利一项
随着肿瘤免疫学研究的不断深入，给特别晚期肺癌的治疗带来重大进步。不仅显著降低了治疗相关不良反应，长期生存的几率也大幅提高。然而，大部分患者在使用PD-1/PD-L1单克隆抗体获得疗效后，因耐药仍会出现疾病进展。一线单靶点免疫药物耐药后的治疗策略选择，成为当前临床亟待解决的关键问题。
本病例是一位晚期肺鳞癌患者，PD-L1 TPS=38%，一线使用免疫治疗获益，但1年后仍出现耐药，肺部病灶较前进展。对于一线接受免疫治疗后出现广泛进展的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，化疗是当前指南推荐的标准治疗方案；但部分患者抗拒或无法耐受化疗，因此“去化疗”治疗方式的探索也是一项非常有意义的临床课题。
在AK104-208研究中，卡度尼利单抗联合安罗替尼治疗免疫耐药晚期NSCLC的DCR高达100%，显示出良好的抗肿瘤活性[2]；另一队列中，卡度尼利单抗10mg/kg联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的ORR为60%[3]，是“去化疗”的优选方案。因此在免疫治疗耐药后，可选用卡度尼利单抗作为二线治疗方案。
本案例患者强烈拒绝化疗，一线治疗使用安罗替尼时出现咯血，故后续治疗中未联用化疗或抗血管生成药物，在二线治疗中采用“卡度尼利单抗”单药治疗。卡度尼利单抗作为能同时靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，具有双免联合的协同疗效，且通过Fc段改构大幅降低了不良反应的发生率[1]。用药1周期后，患者肿瘤标志物降低至正常水平；后续肺部病灶明显缩小，持续PR，至今二线PFS已达2年，一般情况良好，生存质量显著提升，非常令人欣喜。
这是一例非常成功的一线单靶点免疫治疗耐药后，二线采用双特异靶点免疫治疗单药再挑战的典型病历。在本案例中，卡度尼利单抗的疗效和安全性都得到了初步验证，为患者带来了新的选择和希望。在未来的临床应用中可进一步探索更多个性化联合治疗方案。
1.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
2.2021 ESMO Abstract#1300P
3.Br J Cancer. 2023 Dec 18
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