对于局部进展期胃癌，尽管D2根治性手术及术后辅助化疗明显改善了患者预后，但是复发率仍然高达50%~80%[1]。随着胃癌围手术期临床研究的发展，新辅助治疗+手术+辅助治疗模式逐步成为临床优选，但是目前国内外指南推荐方案没有统一的标准[2,3]。河南省人民医院张鹏医生分享1例人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性胃癌新辅助治疗病例：患者男性，50岁，胃腺癌，III期。采用抗HER-2 抗体偶联药物（ADC）联合PD-1单抗及SOX新辅助治疗3个周期，肿瘤明显缩小，继续原方案新辅助治疗1周期后，行D2远端胃切除术，术后病理提示达到病理完全缓解（pCR）。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请河南省人民医院宋玉成主任做点评，以飨读者。
病例介绍
专家介绍
中国医药教育协会消化道疾病专业委员会委员
河南省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会胃肠间质瘤学组委员
基本情况
患者，男性，50岁。
主诉：因“4月余前无明显诱因出现腹痛，上腹部为重，间断发作；后腹痛加重，伴呕血4-5次”于2023年11月入院。
既往史：“阿莫西林”过敏；7年前行“阑尾切除术+小肠肿瘤切除”。高血压2年、否认心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病病史，否认肝炎、结核、疟疾病史，预防接种史随当地进行，否认外伤、输血、献血史，否认食物过敏史。
个人史：无特殊。
家族史：无特殊。
查体：无特殊。
本次诊疗经过
2023年11月16日 胃镜示：食管粘膜色泽正常，管腔扩张可，齿状线清晰。贲门扩张可。胃底粘液湖清，胃底、胃体粘膜充血，分泌物少；胃体下段至胃角、胃窦可见一环1/2周新生物，表面溃烂，粘膜纠集，质脆易出血，NBI+Nearfocus示微结构异常，活检5块，其余贲门、胃体小弯、胃窦粘膜红白相间，白相增多，分泌物少，蠕动可（图1）。镜下诊断：1、食管正常；2、胃癌；3、萎缩性胃炎。
图1 2023年11月胃镜
2023年11月22日 胃镜病理示：（胃角，活检）粘膜腺体排列紊乱，腺上皮细胞异型增生，结合形态学及免疫组化结果：符合腺癌。免疫组化示：MLH1（+，无缺失）,MSH2（+，无缺失），MSE6（+，无缺失)，PMS2（+，无缺失)，PD-L1（22C3）(CPS：2)，HER-2（3+）（图2）。
图2 2023年11月胃镜病理
2023年11月19日 CT示：1、胃充盈欠佳，胃底及胃大弯侧胃壁增厚、胃窦部胃壁稍增厚，建议结合内镜检查；2、肝胃间隙及胃窦部周围多发肿大淋巴结；3、肝内钙化灶；4、右肾囊肿；5、双肺磨玻璃结节结节，建议动态观察；6、双肺少许陈旧性病变；7、左肺上叶局限性肺气肿；8、主动脉及冠脉管壁钙化（图3）。
图3 2023年11月CT
临床诊断：胃腺癌，分期T3N2M0，III期，HER-2（3+）。
患者的治疗目标为通过新辅助治疗缩小肿瘤，实现R0切除。考虑到患者HER-2（3+），新型ADC药物可以给HER-2（3+）患者带来显著获益，联合免疫治疗或可进一步提高疗效，选择ADC药物+PD-1单抗+化疗方案新辅助治疗。
2023年11月28日、2023年12月24日、2024年1月14日 给予维迪西妥单抗180mg+信迪利单抗+SOX治疗3个周期。
2024年1月26日 新辅助治疗3周期后复查CT示：1、胃癌治疗后，肝胃间隙及胃窦部周围多发稍肿大淋巴结，较前2023-11-19片稍缩小；2、肝内钙化灶；双肾小囊肿；3、回盲部局部壁稍厚，请结合临床；4、腹主动脉下段及双侧骼总动脉多发软硬斑；5、双肺结节，建议动态观察；6、双肺少许陈旧性病变；左肺上叶局限性肺气肿；7、气管憩室可能；8、纵隔及左肺门钙化灶；9、主动脉及冠脉钙化；10、双侧部分肋骨骨质密度欠均匀；11、盆腔CT扫描未见明显异常（图4）。再次评估：可行手术。
图4 2024年1月CT
2024年2月1日 给予维迪西妥单抗180mg+信迪利单抗+SOX治疗1个周期。
2024年3月8日 行D2远端胃切除术。术后病理诊断：（远端胃及肿瘤）大体见一质韧区，面积约3*2.8cm，质韧区及连带周边全部取材；镜下示慢性萎缩性炎伴急性炎及肠化，淋巴滤泡易见，间质纤维化，个别腺体细胞核大呈空泡状，未见明确癌组织，结合病史，考虑新辅助治疗后改变，TRG：0级（完全退缩）；取材上切缘及下切缘均未见癌组织；取材网膜未见癌组织；取材小弯侧淋巴结（0/31）未见癌组织，其中5枚阴性淋巴结见治疗后改变；取材大弯侧淋巴结（0/8）未见癌组织，其中1枚阴性淋巴结见治疗后改变。术后病理分期：胃腺癌， ypT0N0M0。疗效评价：pCR。
2024年3月 术后患者恢复后，维持维迪西妥单抗180mg+信迪利单抗+SOX治疗。
诊疗经过见图5。
图5 诊疗经过
病例总结：
该患者为中老年男性，胃腺癌III期，HER-2（3+）。采用维迪西妥单抗+PD-1单抗+SOX新辅助治疗3个周期，肿瘤缩小，继续原方案新辅助治疗1周期后，行D2远端胃切除术，术后病理提示达到pCR。目前患者接受维迪西妥单抗+PD-1单抗+SOX维持治疗中。
病例点评
专家介绍
河南省人民医院胃肠外科主任医师
河南省医学会肠外与肠内营养专业委员会常务委员
河南省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员
HER-2是胃癌的重要生物标志物，一项纳入了42项研究的系统分析发现，71%的研究证实HER-2过表达或基因扩增可能与胃癌患者预后较差相关[4]。2010年，ToGA研究[5]证实抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗可显著改善HER-2过表达晚期胃癌患者预后，但是目前曲妥珠单抗联合化疗用于胃癌新辅助治疗仍然处于初步探索阶段[6,7]，并未被纳入到指南推荐。近年来，靶向HER-2的ADC药物在晚期胃癌中显示了良好的疗效和安全性，其在胃癌围手术期治疗中的潜力也受到广泛关注。
维迪西妥单抗是我国自主研发的抗HER-2 ADC药物，其关键研究C008[8]纳入了125例≥2线标准治疗失败的HER-2 IHC 3+及HER-2 IHC 2+晚期胃癌患者。研究结果显示，抗HER-2 ADC药物治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。此外，ADC和PD-1单抗具有协同作用，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗HER-2表达晚期胃或胃食管结合部癌及其他实体瘤的全国多中心临床研究C013研究[9]显示，在24例接受RP2D治疗的胃癌患者中，HER-2阳性和HER-2低表达人群均观察到了临床获益, ORR分别为56%和46%, PFS分别为7.8个月和 5.1个月，且安全性可控。
本例患者为HER-2（3+）局部进展期胃腺癌，采用ADC药物联合PD-1单抗及化疗新辅助治疗4周期，术后病理达到pCR。目前针对HER-2过表达胃癌的围手术期靶向治疗研究仍在积极进行中，希望能够获得高级别的循证医学证据，为患者提供精准、高效且安全的治疗新选择。
[1] 杨天宁,关泉林.免疫新时代下胃癌的围手术期治疗[J].肿瘤防治研究, 2023, 50(06):562-566.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
[3] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology：Gastric Cancer, Version 1. 2024.
[4] Jørgensen JT, Hersom M. HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the Literature. J Cancer. 2012;3:137-44.
[5] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[6] Rivera F, Izquierdo-Manuel M, García-Alfonso P, et al. Perioperative trastuzumab, capecitabine and oxaliplatin in patients with HER2-positive resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: NEOHX phase II trial. Eur J Cancer. 2021;145:158-167.
[7] Hofheinz RD, Hegewisch-Becker S, Kunzmann V, et al. Trastuzumab in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel as perioperative treatment for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Gastric Cancer Study Group. Int J Cancer. 2021;149(6):1322-1331.
[8] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[9] Wang Y, Gong J, Wang A, et al. Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2024;68:102415.
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