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【直抒胸意】王洪琰教授：7项NSCLC围术期RCT研究荟萃分析提示，pCR、MPR与EFS存在关联，但与OS无相关性

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗发展迅猛，除新辅助治疗、辅助治疗外，一些研究还积极探索了新辅助+辅助的围术期治疗模式。随着随机对照临床研究的开展，如何选择、确定主要研究终点才能帮助临床研究更快地得到准确结果，帮助药物获批上市，是相关部门和研究者都在思考的问题。近期，一项发表于Journal of Thoracic Oncology的研究^[1]，尝试分析在NSCLC的围术期治疗中，病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）作为主要研究终点的临床意义。【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院王洪琰教授进行点评。

研究背景

免疫治疗的发展改变了晚期驱动基因阴性NSCLC患者的预后，而在早期可手术的NSCLC患者中，围术期免疫治疗也改善了患者的长期生存率。随着患者生存期的延长，需要思考长期随访和治疗模式的相互关系，在新辅助治疗的临床研究中，无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）作为研究终点受到挑战。为了成功地将免疫治疗前移并保证数据的完整性，需要在随机对照研究中设置替代终点，以替代临床终点并准确预测临床获益^[2]。

在CheckMate816研究最近的一项病理反应分析中^[3]，残余存活肿瘤的百分比(% RVT)显示与EFS相关，当RVT的定量评估从0%到100%时，表现出总体治疗效果对临床结果的影响。尽管大多数的新辅助随机对照研究没有报告RVT，但许多研究都报告了病理完全缓解（pCR，即原发肿瘤和淋巴结RVT 0%）和主要病理缓解（MPR：原发肿瘤±淋巴结RVT 10%)^[4-6]。近期一项meta分析报告了NSCLC中新辅助免疫治疗的更高pCR率与OS的相关性^[7-9]。pCR作为替代终点的临床意义在其他实体瘤中已经有所报道，但在NSCLC中尚未得到证实。此次研究对新辅助免疫治疗在可切除NSCLC中的随机对照研究进行了系统回顾和荟萃分析，以评估pCR和MPR能否作为可手术切除的NSCLC新辅助免疫治疗后的替代终点。

研究方法

这项研究以“新辅助治疗”、“非小细胞肺癌”和“免疫治疗”为关键词，在PubMed上检索了2017年6月至2023年10月间的相关研究，纳入了免疫治疗±化疗的研究，并排除了未能提供pCR、MPR、EFS和OS信息的研究。使用按样本量加权的线性回归模型分析pCR和MPR的对数风险比以及EFS和OS的对数风险比。采用自举法计算回归系数和95%置信区间的R²。

研究结果

研究一共筛选出39项临床研究，其中36项提供了pCR、MPR和EFS数据。其中7项研究为免疫联合化疗的随机对照研究，这7项随机对照研究的总计2940例患者被纳入分析，具体如下表所示：

表1. 研究纳入的随机对照研究

表1. 研究纳入的随机对照研究.png

其中，免疫联合化疗患者的pCR率为24.8%，MPR率为36.9%，2年EFS率为64.7%，化疗患者pCR率为4.3%，MPR率为12.1%，2年EFS率为45.0%。

pCR和MPR与2年EFS率的R²分别为0.82和0.81，不同反应状态下2年EFS率的OR分别为0.12和0.11。pCR和MPR与2年OS率的人R²分别为0.55和0.52，反应的OR与EFS的HR的R²分别为0.58和0.61。

图1. pCR率和MPR率和2年OS率之间的相关性.png 图1. pCR率和MPR率和2年OS率之间的相关性

研究结论

分析结果显示，pCR率、MPR率与2年EFS率之间存在显著相关性，但与OS无关，从临床试验水平来说，将pCR和MPR作为替代终点是合适的，但并不够精确，仍然需要更成熟的随访数据来评估交叉治疗的影响。

专家点评

王洪琰

河北医科大学第四医院

主任医师，教授
河北医科大学第四医院胸外科副主任
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国研究型医院学会胸外科专业委员会常委
国际食管疾病学会中国分会（CSDE）理事
河北省抗癌协会青年理事会副理事长兼秘书长
河北省数理医学学会胸部肿瘤专业委员会主任委员
河北省抗癌协会肺癌专业青年委员会主任委员
河北省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员
河北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会常委
北京医学奖励基金会肺癌青委会河北胸外科协作组组长

王洪琰教授：在晚期NSCLC的随机对照研究中，OS无疑是临床获益的金标准。然而随着患者生存时间的延长，以OS作为临床终点可能导致临床研究的随访时间延长，使得创新药物难以及时上市，影响患者的获益，因此国内外都逐渐开始承认以替代终点作为创新抗肿瘤药物的获批依据，例如无进展生存期（PFS）。在围术期NSCLC的临床研究中，由于患者预期生存更长，需要的随访时间也更长，不仅是OS，类似PFS的EFS、DFS都可能需要较长时间的随访，因此如果我们能找到更进一步的替代终点，准确提示未来的EFS/DFS乃至OS获益，那么将极大加速创新药物的获批。

这项研究中，研究者评估了pCR、MPR作为替代终点的临床价值，纳入的7项研究都是领域内极具影响力的随机对照研究，包括NADIM II、CheckMate-816、Neotorch等。如果研究得到正向结果，未来或许可将pCR、MRR作为主要研究终点。研究仅选择纳入了随机对照研究，从而降低了单臂、小样本研究可能存在的误差。

从分析结果看来，pCR、MPR确实与EFS之间有相关性，但是这种相关性在OS中却并没有得到保持，而且值得注意的是，在研究水平上，EFS和OS之间也没有相关性，这或许与纳入的研究数据尚未成熟、交叉治疗等因素有关。此外，研究者也提到，病理反应与EFS、OS间的相关性或许需要对比HR差异更明确的方式来确定，不同研究纳入患者的基线差异可能也会影响到二者之间的相关性。总之，未来可能还需要在大型III期研究中进行更深度的分析，才能明确pCR、MPR与EFS、OS之间的联系，甚至不再以pCR、MPR为划分，而是按照RVT%进行更细化的个体化分析，这也将有助于未来对围术期临床研究的进一步优化。

参考文献

[1] Hines J B, Cameron R B, Esposito A, et al. Evaluation of Major Pathologic Response and Pathologic Complete Response as Surrogate End Points for Survival in Randomized Controlled Trials of Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade in Resectable in NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024.

[2] Buyse M. Use of meta-analysis for the validation of surrogate endpoints and biomarkers in cancer trials. Cancer J. 2009;15:421–425.
[3] Deutsch JS, Cimino-Mathews A, Thompson E, et al. Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer. Nat Med. 2024;30:218–228.
[4] Hellmann MD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol. 2014;15:e42–e50.
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[7] Wang H, Liu T, Chen J, Dang J. Neoadjuvant immunotherapy and neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small cell lung cancer: a systematic review and single-arm meta-analysis. Front Oncol. 2022;12:901494.
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[9] Rosner S, Liu C, Forde PM, Hu C. Association of pathologic complete response and long-term survival outcomes among patients treated with neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for NSCLC: a metaanalysis. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100384.

^{本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。}

^{审批编号：CN-137988}

过期日期：2024-10-01

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴