2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HARMONi-A研究以口头报告的形式公布了期中分析结果，该项口头报告被国际肿瘤互助组织OncoAlert评为本届ASCO肺癌领域TOP 10 榜单的首位报告。依沃西单抗作为中国自主研发、全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，引起了广泛关注。
本期「肿瘤资讯」特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，对HARMONi-A研究的亮眼结果及双抗类药物的未来发展方向进行解读，以飨读者。
本期特邀专家—石远凯 教授
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员，中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员，国家药监局药品审评专家咨询委员会委员，上海证券交易所科技创新咨询委员会第一届、第二届委员，中国癌症基金会第八届理事长，雄安新区医学会第一届会长等职务。
进行抗癌药物及相关临床研究400余项，作为主要研究者完成了12个国产新药和生物类似药的临床试验，使这些药物上市，以第一和/或通讯作者发表文章400余篇，主编主译著作20余部，牵头制定国家诊疗规范、指南和专家共识30余部。
获得国家科技进步奖一等奖和二等奖各1项，省部级科研成果奖9项、国家级学术组织科研成果奖7项、国家发明专利13项，首届全国创新争先奖章，全国优秀科技工作者，中国医师奖等奖励。入选百千万人才工程国家级人选、享受国务院政府特殊津贴。
HARMONi-A研究取得重要突破，
依沃西单抗有望改变临床实践
Q1：在本次ASCO大会上，晚期非小细胞肺癌治疗领域出现了数项有望改变临床实践的临床研究进展，其中III期HARMONI-A研究是更是备受关注。请您谈一谈，该研究的意义有哪些？
石远凯教授：HARMONi-A研究评估的是依沃西单抗联合化疗对比单纯化疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。本次ASCO大会公布的研究数据显示，HARMONi-A研究达到了主要研究终点，为EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者带来了新的标准治疗选择，令人高兴。
值得关注的是，HARMONi-A研究聚焦的是目前有较大治疗需求的EGFR-TKI经治失败人群，尤其三代EGFR-TKI耐药后的患者占全体患者的86%。在三代EGFR-TKI已经广泛应用于临床的当下，亟需新的研究来回答三代EGFR-TKI耐药后治疗的临床问题，HARMONi-A研究的成功无疑为我们指出了一个值得探索的新方向。
从试验方案来看，HARMONi-A研究的试验组使用的是化疗联合依沃西单抗，依沃西单抗是全球首个PD-1/VEGF双抗，这是依沃西单抗在国际上首次公布III期临床研究的结果。HARMONi-A研究的成功意味着我国新药研发取得了新的突破，依沃西单抗联合化疗非常有希望改变临床实践，成为EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌患者的标准治疗选择。
依沃西单抗显著提升PFS，
各亚组患者迎来更优选择
Q2：根据本次ASCO大会上HARMONi-A研究公布的数据，依沃西单抗在EGFR-TKI治疗失败的患者中展示出显著的PFS获益。您认为此数据的亮眼之处体现在哪些方面？
石远凯教授：HARMONi-A研究达到了主要终点，中位随访时间为7.89个月时，试验组和对照组的中位PFS分别为7.1个月和4.8个月，HR为0.46，说明依沃西单抗联合化疗为患者带来了显著的PFS获益，降低疾病进展或死亡风险54%。
并且，依沃西单抗联合化疗组在3个月、6个月和9个月的PFS率均高于单纯化疗组。在9个月时，试验组的PFS率为37.9%，而对照组仅有18.3%，意味着当化疗组大约82%的患者已经出现疾病进展时，依沃西单抗联合化疗组还有约38%的患者仍在接受治疗，依沃西单抗联合化疗具有显著的优势。
HARMONi-A研究的PFS优势也表现在不同亚组。无论基线是否存在脑转移、无论EGFR突变类型，依沃西单抗联合化疗都能为患者带来显著的PFS获益。在脑转移患者中PFS的HR为0.40，在19外显子缺失突变患者中PFS的HR为0.48；在L858R突变患者中PFS的HR为0.43。对于T790M突变阳性的患者，依沃西单抗联合化疗的获益同样具有显著意义，可降低患者78%的疾病进展或死亡风险，PFS的HR为0.22。
依沃西单抗联合化疗可以使上述不同EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者都有显著的临床获益，为这些患者带来了比单纯化疗更好的治疗选择和PFS。
OS曲线早期分离，生存获益趋势明显
Q3：HARMONi-A研究目前公布了OS数据，对此您有何看法？
石远凯教授：从当前公布的数据来看，虽然HARMONi-A研究的OS结果尚未最终成熟，但获益趋势已经显现。OS曲线在成熟度为30%时已经可见分离，随访至52%成熟度时，生存获益趋势仍能继续保持。
在中位随访17.6个月时，依沃西单抗联合化疗组的中位OS为17.1个月，化疗组的中位OS为14.5个月，依沃西单抗联合化疗组降低患者死亡风险20%。期待后续的随访。
肺癌领域深入探索，依沃西单抗未来可期
Q4：基于HARMONi-A研究的优异结果，依沃西单抗已于2024年5月24日被国家药品监督管理局批准上市，使其正式惠及国内患者。请您谈谈对依沃西单抗的未来的探索方向和应用前景有何期待？
石远凯教授：双特异性抗体类药物也被称为“第二代”免疫治疗药物，是新型免疫治疗药物研发的重要方向。与单抗和多药联用相比，双抗类药物在提升疗效、降低毒副反应等方面具有潜在优势，HARMONi-A研究的结果进一步证实了这一点。
我们也看到了，依沃西单抗正在开展多项国际多中心三期临床研究，在肺癌领域进行更深入的探索。另外，依沃西单抗在NSCLC的新辅助治疗、广泛期SCLC的一线治疗方面亦有相关的临床研究正在开展，相信在不久的将来，我们会看到更多的研究结果。
我也期待，依沃西单抗能够在未来的研究中进一步拓展其适应症，希望我们中国自主研发的药物能够走向世界，为患者带来新的希望和治疗选择。
结语
HARMONi-A研究的成功不仅EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者带来了希望的曙光，更有力地展现了我国生物医药领域的创新实力。依沃西单抗作为中国自主研发、全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，是里程碑式的重要成果，彰显出我国新药研发的实力与前瞻性。
目前，除HARMONi-A研究外，依沃西单抗尚有4项三期临床研究正在开展中，包括：
HARMONi-3研究（国际多中心）：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC；
HARMONi研究（国际多中心）：依沃西单抗联合含铂化疗对比含铂化疗治疗EGFR-TKI耐药后局部晚期或转移性NSCLC；
HARMONi-2研究：依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌；
AK112-306研究：依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC。
双特异性抗体在肺癌治疗领域具有广阔的应用潜力，亦是未来医疗科技发展的期待焦点。
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