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沈建箴教授：共价BTKi联合泊马度胺和奥妥珠单抗在TP53突变MCL患者中兼具疗效和安全性获益

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，其在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中占比6%~8%。其中，TP53突变型MCL预后差，免疫化疗后的中位无进展生存期（PFS）与中位总生存期（OS）分别为0.9年和1.8年，亟需探索更优治疗方案。近年来，研究者一直致力于探索以布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如泽布替尼）为基础的联合方案治疗TP53突变MCL患者的治疗效果。近期，Blood杂志上报告了一项探索共价BTK抑制剂（泽布替尼、伊布替尼）联合泊马度胺和奥妥珠单抗治疗TP53患者的研究，本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究结果进行深入解读，详情如下。

研究背景

TP53突变的MCL仍缺乏有效的治疗方案，预后较差，给治疗带来了挑战。治疗指南推荐TP53突变MCL一线治疗首选参加临床试验。本研究探讨了共价BTK抑制剂（伊布替尼和泽布替尼）联合泊马度胺和奥妥珠单抗和治疗TP53突变MCL的应用，为临床实践提供新的治疗证据。

研究方法

这是一项前瞻性、单中心临床研究。主要纳入标准包括：确诊为MCL、年龄≥18岁、器官功能正常等，初治和经治患者均可纳入。所有患者均接受奥妥珠单抗（1000 mg，d1）联合泊马度胺（4 mg，d1-21）和共价BTK抑制剂（伊布替尼560 mg qd或泽布替尼160 mg bid）治疗，共4个周期，每28天为一个周期；如果治疗有效，患者继续接受奥妥珠单抗（1000 mg，d1，每3个月/次）联合泊马度胺（4 mg，d1-14）和共价BTKi维持治疗，直到疾病进展。主要研究终点为根据Lugano 2004标准评估的客观缓解率（ORR）。安全性分析包括所有接受治疗的患者，与治疗资格或疗程无关。通过外周血NGS检测评估微小残留病灶（MRD）阴性率。

研究结果

研究共纳入14例R/R MCL患者（12例）或初治MCL患者（2例）。患者的中位年龄为59岁（44~74岁），男女比例为6:1，既往治疗线数为0~3。85.7%（12/14）的患者伴有TP53基因突变，28.6%（4/14）伴有CCND1基因突变，21.4%（3/14）伴有SMARCA4/SAMHD1基因突变。64.3%的患者Ki-67≥30%，50%的患者MIPI-c评分为高危。

4个疗程后的完全缓解（CR）率为64.3%，ORR为85.7%。9例患者在4个疗程治疗后进行了MRD评估，并均获得MRD阴性（100%）。

最常见的3~4级不良反应（AE）为中性粒细胞减少[5/14例（35.7%）]、血小板减少[（3/14例（21.4%）]、感染[2/14例（14.3%）]，2例（14.3%）患者出现严重的Covid-19感染。

研究结论

本研究结果初步证明，共价BTK抑制剂联合奥妥珠单抗、泊马度胺的三联疗法是TP53突变MCL患者的有效治疗方案，应在前瞻性随机对照试验中进行进一步评估。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：MCL是一种兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点的恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。TP53突变是患者OS的独立预后不良因素。除了TP53，临床上还会结合Ki67、母细胞型/多形性、KMT2D等不良预后因素综合考虑。然而，目前TP53突变的MCL患者尚缺乏有效治疗手段。

既往一项由研究者发起的多中心、2期试验（NCT03824483）探索了泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）治疗初治TP53突变MCL的有效性和安全性。在该研究中，入组了25例患者，中位年龄为65岁（29~82岁），67%为Ki67≥30%（14/21），33%为Ki67≥50%（7/21）；100%为TP53突变，48%为17p缺失（12/25）。研究结果显示，中位随访时间为16.1个月，最佳ORR为95%（24/25），其中CR率为88%（22/25）。1年PFS率和OS率分别为84%和96%。16个月的PFS率和OS率分别为75%和87%。年龄小于65岁的患者（n=9），16个月的PFS率和OS率均为100%。7例患者完成了24个治疗周期。其中，71%（5/7）患者达到CR且MRD阴性（停止治疗），29%（2/7）患者达到CR且MRD阳性（继续治疗）。在安全性方面，治疗总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（≥20%）主要是低级别和可控的，包括腹泻（52%）、中性粒细胞减少（28%）、输液相关反应（24%）、瘀伤（20%）、COVID-19感染（20%）、恶心（20%）、血小板减少（20%）和皮疹（20%）。总之，该研究提示，BOVen方案是一种耐受性良好的门诊治疗方案，在初治TP53突变MCL具有高缓解率和较高的MRD阴性率。

根据本研究结果，共价BTK抑制剂联合和泊马度胺和奥妥珠单抗的三联疗法在TP53突变MCL患者中显示出了积极的疗效，为这一患者群体提供了一种新的治疗选择。在这项研究中，64.3%的患者在接受4个疗程的治疗后达到了CR，ORR高达85.7%。此外，所有接受MRD检测的患者均显示MRD阴性，这表明该三联疗法不仅能有效控制疾病，还可能有助于实现深层次的疾病缓解。总之，这些令人鼓舞的研究结果提示我们，共价BTK抑制剂联合和泊马度胺和奥妥珠单治疗有望成为TP53突变MCL患者的一种有前景的治疗策略。

参考文献

Ping Yang, Shuozi Liu, Weilong Zhang, et al;The Efficacy of Obinutuzumab Combined with Pomalidomide and Covalent Btki for the Treatment of TP53 Mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A Prospective, Open-Label, Single-Arm Study;Blood (2023) 142 (Supplement 1): 3049.https://doi.org/10.1182/blood-2023-184372.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli