「少靶真探营」一线化疗+免疫治疗后进展？“达拉非尼 + 曲美替尼” 二线治疗强效推进BRAF V600 突变晚期 PD-L1高表达NSCLC 患者获益延续

靶向治疗的迅速发展，为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性突破。相较于放化疗, 靶向治疗可显著提高NSCLC患者的5年生存率，改善其预后。因分子检测技术及药物科技型的逐渐提高，除常见的EGFR、ALK突变基因外，BRAF突变等罕见靶点也已进入临床视野并成为当前NSCLC领域研究的热点。2022年3月，BRAF激酶抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（D+T）的治疗方案在国内获批，成为BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC患者的首个双靶治疗方案，受到了国内外指南的一致推荐，并于2023年3月进入我国新版医保目录，大幅提高了BRAF突变患者的用药可及性。
 
本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E 突变IV期左肺腺癌年轻女性患者的全程诊疗经过。该例患者2021年使用含铂双药化疗初治治疗，考虑到其PD-L1 高表达(70%) 且化疗不耐受，故“化疗+免疫治疗”一周期后进行免疫维持治疗。但该例年轻患者在免疫治疗2年3个月后胸部病灶发生疾病进展 (PD)。之后患者采取达拉非尼联合曲美替尼二线治疗，随访结果示病灶退缩并获得部分缓解 (PR)。目前无进展生存期(PFS) 已超过6个月并在持续获益中。患者并该病例由辽宁省肿瘤医院边斯曼教授提供，并邀请辽宁省肿瘤医院医院唐域教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗晚期BRAF V600E 突变NSCLC年轻患者提供有益启示。

唐域教授： “达拉非尼 + 曲美替尼” 二线治疗成果显著，重燃BRAF V600 突变晚期 PD-L1高表达NSCLC 年轻患者生存获益希望，且安全性良好
 
在NSCLC患者中，约2% - 4%有BRAF基因突变，该型肿瘤恶性程度高、化疗有效率低、预后差。与非BRAF突变患者相比，BRAF突变患者肿瘤进展更迅速^[1]。因此，如何检测出BRAF突变状态从而实现肿瘤患者的精准诊疗，近年来备受关注。一项中国回顾性研究分析了8405例I - IV期NSCLC患者血浆或组织样本的测序数据，结果显示，BRAF V600突变多发生于女性^[2]。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突变则多出现在重度吸烟者中^[3]。
 
上述病例为 BRAF V600E 突变的 IV 期左肺腺癌的年轻女性患者。早在2021年就诊之初，患者基因检查结果便已明确其具有BRAF V600E突变且 PD-L1 高表达 (70%)。因此该患者的一线治疗，根据2021版的《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》和《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，对于IV期NSCLC应给予患者进行根治性同步放化疗， 这也是此前的标准诊疗模式，然而5年生存率仍仅为20% 左右。不仅化疗疗效受限，新兴的免疫治疗也曾被寄予厚望。然而遗憾的是， 虽然 BRAF 突变的患者整体 PD-L1 表达水平较高，但免疫治疗并未明显改善患者生存获益。2018年的一项多中心临床研究中共有22例晚期BRAF突变患者接受抗PD-1/PD-L1治疗。针对20例疗效可评估患者，V600E突变组的客观缓解率 (ORR)为25%。BRAF突变类型及PD-L1表达与ICI治疗的ORR及PFS均没有显著相关性^[4]。欧洲 IMMUNOTARGET 研究中， 免疫治疗 BRAF 突变 NSCLC 患者的ORR也仅为 24%，中位 PFS 仅 3.1 个月。BRAF V600E突变与其他类型BRAF突变的PFS无显著差异，在BRAF突变患者中也未观察到疗效与PD-L1表达的相关性^[5]。这一结论也在上述病例的治疗过程中再次得到了验证。
 
靶向药物的研发与上市引领NSCLC精准治疗的飞跃发展，显著改善了患者预后。BRF113928研究显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC一线有效率高达64%，5年生存率达22%。凭借优异的疗效和良好的安全性，达拉非尼联合曲美替尼获得国外权威指南的一致推荐，获得NCCN、ESMO等国际指南一线优先推荐。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）先后批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变和BRAF V600突变晚期NSCLC^{[6, 7]}。
 
2022 年世界肺癌大会(WCLC)上公布的达拉非尼 + 曲美替尼治疗中国 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 患者的前瞻性临床研究也获得了一致的阳性结果。而且，不论初治还 是经治 BRAF 突变的 NSCLC 患者，独立评审委员会 (IRC) 评估的 ORR 高达 75%，DCR 达到 95%。此外，达拉非尼联合曲美替尼安全性良好，大多数任何级别和3级不良事件发生率和单靶类似，并不因为增加药物而使不良反应明显增加。最常见不良事件为发热和消化道等不良反应，整体可管、可控。提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势^[8]。基于该研究结果，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于治疗 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 患者，并于2023年进入新版国家医保目录，使更多患者有机会从精准靶向治疗中获益。
 
2023年10月，这位年轻患者在化疗和免疫治疗进展后选择达拉非尼联合曲美替尼作为二线治疗，病灶退缩并达到PR疗效评价。此外，治疗期间患者安全性较优，无明显不良反应。相信随着首个BRAF V600突变NSCLC高效新型疗法终于登陆我国并被纳入新版国家医保目录，达拉非尼联合曲美替尼双靶方案将成功打造BRAF V600突变NSCLC治疗新格局，助力更多BRAF V600突变NSCLC患者实现生存辉煌。与此同时，这一病例启示我们，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600 突变NSCLC取得的辉煌成就，为罕见突变肺癌的治疗发挥了良好的示范作用。今后临床及科研工作者们在一线实践或基础研究中应坚持不懈地努力寻找其他潜在的罕见驱动基因治疗靶点，持续不断地为肺癌患者提供更多极具前景的靶向治疗新选择。