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「少靶真探营」一线化疗+免疫治疗后进展？“达拉非尼 + 曲美替尼” 二线治疗强效推进BRAF V600 突变晚期 PD-L1高表达NSCLC 患者获益延续

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

靶向治疗的迅速发展，为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性突破。相较于放化疗, 靶向治疗可显著提高NSCLC患者的5年生存率，改善其预后。因分子检测技术及药物科技型的逐渐提高，除常见的EGFR、ALK突变基因外，BRAF突变等罕见靶点也已进入临床视野并成为当前NSCLC领域研究的热点。2022年3月，BRAF激酶抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（D+T）的治疗方案在国内获批，成为BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC患者的首个双靶治疗方案，受到了国内外指南的一致推荐，并于2023年3月进入我国新版医保目录，大幅提高了BRAF突变患者的用药可及性。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E 突变IV期左肺腺癌年轻女性患者的全程诊疗经过。该例患者2021年使用含铂双药化疗初治治疗，考虑到其PD-L1 高表达(70%) 且化疗不耐受，故“化疗+免疫治疗”一周期后进行免疫维持治疗。但该例年轻患者在免疫治疗2年3个月后胸部病灶发生疾病进展 (PD)。之后患者采取达拉非尼联合曲美替尼二线治疗，随访结果示病灶退缩并获得部分缓解 (PR)。目前无进展生存期(PFS) 已超过6个月并在持续获益中。患者并该病例由辽宁省肿瘤医院边斯曼教授提供，并邀请辽宁省肿瘤医院医院唐域教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”治疗晚期BRAF V600E 突变NSCLC年轻患者提供有益启示。

唐域教授

胸内三科主任医学博士

辽宁省肿瘤医院
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
辽宁省医学会呼吸病分会常委
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会化疗青委会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员委副主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁基地常委
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治委员会委员
辽宁省免疫学会乳腺癌与免疫分会常委

边斯曼教授

胸内科三病区主治医师

辽宁省肿瘤医院
毕业于大连医科大学硕士研究生
中国医促会肺癌预防和控制学会会员
中国抗癌协会会员

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，41岁

现病史：患者2021年2月无明显诱因出现胸部不适，偶有胸闷气短；2021年4月16日自觉上述症状加重，就诊于吉林当地医院。行胸部CT提示:左侧胸腔积液及双肺占位，行胸腔穿刺术，引流出淡黄色液体约600ml，未查到肿瘤细胞；2021年4月20日就诊于沈阳市胸科医院行 PPD及结核相关检查后，结核排除。2021年4月26日于辽宁省肿瘤医院收治入院。

影像学检查：

2021年4月26日胸部CT示：左肺下叶背段胸膜下占位，恶性可能；左侧胸膜多发结节，左肺上叶及右肺中下叶结节；左侧胸腔内少许积液，纵隔内肿大淋巴结，左侧锁骨上略肿大淋巴结；
2021年4月29日PET-CT示：左肺下叶结节灶，糖代谢增高，考虑恶性，结合活检；侧胸膜多发结节灶，糖代谢增高，考虑转移；纵隔、肺门、膈肌角淋巴结肿大，糖代谢增高，考虑转移；左颈及锁骨上区淋巴结显示，不除外转移；左侧胸腔积液；升结肠FDG摄取增高，考虑炎症。

病理报告：2021年5月6日行CT引导下胸膜穿刺活检术；病理结果：结合免疫组化符合恶性肿瘤，倾向肺腺癌。免疫组化结果：CK (+)， CK7 (+)，TTF-1 (+)，CK20 (-)，Napsin-A (-)，P63 (-)，CK5/6 部分细胞 (+)，Syn (±), CgA (-), CR (-),Vim (弱+)，Ki-67 (60%+)。

既往史：无吸烟史，无饮酒史；平素身体健康，否认肝炎、结核等传染病史，阑尾切除手术史。

家族史：母亲肺癌。

临床诊断：左肺下叶恶性肿瘤（腺癌）cT1N3M1 IVA期；胸膜继发恶性肿瘤；胸腔积液。

治疗过程

一线治疗 —— 一周期PC方案化疗+一周期免疫治疗后免疫维持治疗

治疗方案：

2021年5月11日第一周期PC方案化疗：培美曲塞0.8g d1,卡铂500mg d1；患者化疗期间出现周身乏力，厌食、恶心，胃肠道反应明显，对症治疗后好转。
患者新增基因检测结果示：BRAF V600E、CDKN2A、 IDH1、TP53突变，PD-L1表达70%。故于2021年6月1日始行第一周期免疫单药治疗：卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）200mg q3w；后行免疫维持治疗，至2023年9月14日最后一次免疫治疗。

疗效评价：2021年6月22日一周期PC方案化疗+一周期免疫治疗后复查胸部CT示：左肺下叶病灶、胸膜、纵隔淋巴结病灶退缩明显，左侧胸腔积液减少。免疫维持治疗疗效评估：维持部分缓解（PR）。免疫PFS 为： 2年3个月。

演示文稿1_01(1).png 一线治疗查影像学表现

二线治疗—— “达拉非尼+曲美替尼”双靶治疗

治疗方案：

2023年10月10日患者复查CT示病灶缓慢增大。故于2023年10月12日开始行“达拉非尼+曲美替尼”双靶治疗。

疗效评价：2023年11月9日及2023年12月27日复查CT提示病灶缩小，疗效评估：PR；无明显不良反应。

演示文稿1_01(1).png 患者二线治疗影像学表现

专家点评

唐域教授： “达拉非尼 + 曲美替尼” 二线治疗成果显著，重燃BRAF V600 突变晚期 PD-L1高表达NSCLC 年轻患者生存获益希望，且安全性良好

在NSCLC患者中，约2% - 4%有BRAF基因突变，该型肿瘤恶性程度高、化疗有效率低、预后差。与非BRAF突变患者相比，BRAF突变患者肿瘤进展更迅速^[1]。因此，如何检测出BRAF突变状态从而实现肿瘤患者的精准诊疗，近年来备受关注。一项中国回顾性研究分析了8405例I - IV期NSCLC患者血浆或组织样本的测序数据，结果显示，BRAF V600突变多发生于女性^[2]。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突变则多出现在重度吸烟者中^[3]。

上述病例为 BRAF V600E 突变的 IV 期左肺腺癌的年轻女性患者。早在2021年就诊之初，患者基因检查结果便已明确其具有BRAF V600E突变且 PD-L1 高表达 (70%)。因此该患者的一线治疗，根据2021版的《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》和《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，对于IV期NSCLC应给予患者进行根治性同步放化疗，这也是此前的标准诊疗模式，然而5年生存率仍仅为20% 左右。不仅化疗疗效受限，新兴的免疫治疗也曾被寄予厚望。然而遗憾的是，虽然 BRAF 突变的患者整体 PD-L1 表达水平较高，但免疫治疗并未明显改善患者生存获益。2018年的一项多中心临床研究中共有22例晚期BRAF突变患者接受抗PD-1/PD-L1治疗。针对20例疗效可评估患者，V600E突变组的客观缓解率 (ORR)为25%。BRAF突变类型及PD-L1表达与ICI治疗的ORR及PFS均没有显著相关性^[4]。欧洲 IMMUNOTARGET 研究中，免疫治疗 BRAF 突变 NSCLC 患者的ORR也仅为 24%，中位 PFS 仅 3.1 个月。BRAF V600E突变与其他类型BRAF突变的PFS无显著差异，在BRAF突变患者中也未观察到疗效与PD-L1表达的相关性^[5]。这一结论也在上述病例的治疗过程中再次得到了验证。

靶向药物的研发与上市引领NSCLC精准治疗的飞跃发展，显著改善了患者预后。BRF113928研究显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC一线有效率高达64%，5年生存率达22%。凭借优异的疗效和良好的安全性，达拉非尼联合曲美替尼获得国外权威指南的一致推荐，获得NCCN、ESMO等国际指南一线优先推荐。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）先后批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变和BRAF V600突变晚期NSCLC^{[6, 7]}。

2022 年世界肺癌大会(WCLC)上公布的达拉非尼 + 曲美替尼治疗中国 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 患者的前瞻性临床研究也获得了一致的阳性结果。而且，不论初治还是经治 BRAF 突变的 NSCLC 患者，独立评审委员会 (IRC) 评估的 ORR 高达 75%，DCR 达到 95%。此外，达拉非尼联合曲美替尼安全性良好，大多数任何级别和3级不良事件发生率和单靶类似，并不因为增加药物而使不良反应明显增加。最常见不良事件为发热和消化道等不良反应，整体可管、可控。提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势^[8]。基于该研究结果，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于治疗 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 患者，并于2023年进入新版国家医保目录，使更多患者有机会从精准靶向治疗中获益。

2023年10月，这位年轻患者在化疗和免疫治疗进展后选择达拉非尼联合曲美替尼作为二线治疗，病灶退缩并达到PR疗效评价。此外，治疗期间患者安全性较优，无明显不良反应。相信随着首个BRAF V600突变NSCLC高效新型疗法终于登陆我国并被纳入新版国家医保目录，达拉非尼联合曲美替尼双靶方案将成功打造BRAF V600突变NSCLC治疗新格局，助力更多BRAF V600突变NSCLC患者实现生存辉煌。与此同时，这一病例启示我们，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600 突变NSCLC取得的辉煌成就，为罕见突变肺癌的治疗发挥了良好的示范作用。今后临床及科研工作者们在一线实践或基础研究中应坚持不懈地努力寻找其他潜在的罕见驱动基因治疗靶点，持续不断地为肺癌患者提供更多极具前景的靶向治疗新选择。

审批码 TML0025848-62168，有效期至2025.06.14，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Marchetti, A., et al., Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol, 2011. 29(26): p. 3574-9.
2. Lin, Q., et al., The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF-mutant Chinese non-small cell lung cancer patients. J Transl Med, 2019. 17(1): p. 298.
3. Myall, N.J., et al., Natural Disease History, Outcomes, and Co-mutations in a Series of Patients With BRAF-Mutated Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer, 2019. 20(2): p. e208-e217.
4. Dudnik, E., et al., BRAF Mutant Lung Cancer: Programmed Death Ligand 1 Expression, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability Status, and Response to Immune Check-Point Inhibitors. J Thorac Oncol, 2018. 13(8): p. 1128-1137.
5. Mazieres, J., et al., Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019. 30(8): p. 1321-1328.
6. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
7. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(1): p. 103-115.
8. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S423.

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排版编辑： winnie