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【超凡联盟】赵明芳教授：免疫联合再创新，替雷利珠单抗+化疗+自体NK细胞治疗ES-SCLC

07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管免疫联合化疗已成为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的新标准，但患者的生存获益仍面临突破的挑战，领域内的专家学者们因此开展了许多研究探索新药、新的联合治疗策略。一项由中国医科大学附属第一医院赵明芳教授课题组发起的“评估替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞治疗ES-SCLC疗效和安全性的单中心、开放、单臂Ⅱ期临床研究”（ChiCTR2100046185）为ES-SCLC的治疗提供一种创新疗法，拓展了以免疫联合化疗为基础的标准治疗方案。

【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授进行专访，深入探讨在免疫联合化疗的基础上增加自体NK细胞治疗的潜力与前景。

本期特邀专家—赵明芳教授

赵明芳

教授、主任医师、博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二病房主任
中国医科大学附属第一医院大东医院副院长
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会第二届常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会第一届常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
辽宁省医学会内科学分会第十一届委员会候任主任委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会第五届理事会理事

化免联合改写ES-SCLC一线治疗格局，但生存获益仍待突破

赵明芳教授：目前，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗模式是在EP/EC的基础上联合PD-1/PD-L1单抗。已有多种PD-1/PD-L1单抗都在临床研究中为患者带来了生存改善，在中国许多药物也获批了相关适应症。包括我们团队的研究中采用的替雷利珠单抗，在2023年WCLC报告的RATIONALE-312研究中，也证实了为ES-SCLC患者带来的生存获益。

RATIONALE-312研究是一项大规模、随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂方案与安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂方案一线治疗ES-SCLC患者的有效性与安全性。研究报告的14.2个月随访结果显示，替雷利珠单抗+化疗组的中位OS达到了15.5个月，2年OS率达33.2%，3年OS率达25%；中位PFS则达到了4.8个月，1年PFS率达到20.7% ；经确认的ORR达到了68.3%。这与当前免疫联合化疗治疗ES-SCLC的疗效相一致，而我们还希望进一步突破生存瓶颈，为患者带来更长的生存获益，因此我们开展研究探索了替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

化免基础上增加自体NK细胞治疗有望提升ES-SCLC治疗疗效

赵明芳教授：自然杀伤（NK）细胞治疗是细胞疗法的一种，NK细胞是人体抵御微生物感染和肿瘤发生发展的第一道防线。它是一类特定的免疫细胞群，可以不接触抗原、不依赖MHC限制，直接发挥杀伤外来病原或肿瘤细胞的作用。近年来，国内外已有关于PD-1/L1抑制剂联合NK细胞治疗NSCLC的临床研究，已证实其良好的安全性和疗效。

早在2009年，Stephan Sodeur等就在小鼠模型中探索了NK细胞在SCLC治疗中的潜力。该研究发现，NK细胞的可能影响到SCLC的自发转移，血液中NK细胞数量较高可能与患者更好的预后相关。

基于这些发现，我们希望通过改良自体NK细胞来进一步提升治疗效果。目前，CAR-T细胞疗法在临床研究中更为常见，CAR-T和NK细胞有所不同，NK细胞的优势在于，在无需抗原修饰的情况下，能够直接杀伤异源细胞或外来微生物。考虑到肿瘤微环境可能影响NK细胞的疗效，我们通过外源性增殖和激活NK细胞，然后将其回输给患者，以期产生更好的治疗效果。此外，与CAR-T细胞相比，NK细胞的安全性更高，可以避免细胞因子风暴的发生。

因此，我们设计了一项前瞻性、单中心、开放、单臂、探索性II期临床研究，计划纳入30例患者。旨在评价替雷利珠单抗联合自体NK细胞回输方案治疗未经系统治疗的ES-SCLC的疗效和安全性。受试者接受的具体方案为：用药周期前1天采集外周血50ml，体外分离并扩增NK细胞；第14天完成NK细胞的第一次回输。如未发生不可耐受的毒性，将在用药周期的第21天继续采集外周血50ml，进行NK细胞的第二周期治疗，依此类推。期间采取替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂的治疗，后采用替雷利珠单抗联合自体NK细胞进行维持治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

主要研究终点为1年PFS率、安全性及生活质量评价；次要研究终点则包括6个月PFS率、PFS、ORR、OS和DoR。

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替雷利珠单抗+化疗+自体NK细胞方案耐受良好、疗效提升，期待开展III期研究

赵明芳教授：从2021年5月到2023年6月，这项研究共筛选16例患者。最终有15例患者接受该联合方案治疗。患者基线特征详见下表：

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截至2023年7月14日，中位随访时间为12.0个月，入组的15例患者中，有33.3%（N=5）的患者仍在接受治疗。在结果分析中，15例患者纳入安全性分析集，13例患者纳入疗效分析集。

在疗效可评估的13例患者中，确认的ORR为76.9% (95% CI: 46.2-95.0)，相较于RATIONALE 312研究结果，在数值上有所提升。CR率为7.7%，PR率为69.2%。疾病控制率达到100%，13例患者均获得了不同程度的缓解。

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中位PFS为6.9个月(95% CI: 3.5-NR)，6 个月的PFS率为50%，1年的PFS率为40%。在靶病灶缓解情况的分析中，有4例患者的靶病灶最大肿瘤缩小达到100%。

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在中位随访时间12.0个月时，仍有23%的患者DoR超过13.4个月。目前，DoR最长的患者已超过两年，且该患者仍在接受治疗中。

安全性方面，15例进行安全性分析的患者中，有14例患者报告了治疗相关的不良事件(TRAEs)，其中贫血(n=8,57.1%)，白细胞减少(n=5,35.6%)、粒细胞减少(n=5,35.6%)，乏力(n=2,14.3%)。2例(14.2%) 患者发生3-4级TRAEs。没有观察到新的安全性信号，也没有出现导致治疗中断或死亡的TRAEs。

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总体看来，本研究显示，在ES-SCLC的一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞的治疗方案显示出良好的耐受性和明显的疗效提升。基于这些积极结果，我们期望能够进一步扩大临床研究的规模，开展III期临床研究，并在未来实现疗效的进一步提升，为ES-SCLC的治疗提供一种新的策略。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS