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STTT（IF: 39.3）| 中国原研新型口服 PI3Kα/δ选择性抑制剂吉美利塞治疗R/R FL患者的II期临床研究数据发布

06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

吉美利塞（研发代号：TQ-B3525）是我国自主研发的新型口服PI3Kα/δ选择性抑制剂，2021年7月，吉美利塞被CDE纳入突破性治疗品种。近日，由天津市人民医院王华庆教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、同济大学附属同济医院梁爱斌教授等牵头的吉美利塞单药治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者的II期临床研究数据在线发表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊。

研究背景

FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其特征是无法治愈、持续复发。FDA 曾通过加速审批批准几款PI3K抑制剂用于R/R FL患者三线及以上的治疗，而后考虑到安全性及风险获益比的变化，又相继撤销了一些产品的加速审批，但是人们对于PI3K抑制剂的探索脚步并未停下。对于新的PI3K抑制剂如何在增强活性与减轻毒性之间取得平衡仍然是药物研发的一大挑战。

TQ-B3525-II-01研究（NCT04324879）是一项单臂、开放标签、II期临床研究，评估了吉美利塞在之前接受过至少两种系统治疗的R/R FL患者中的安全性和有效性。R/R FL患者接受口服20 mg吉美利塞，每天一次，28天一个治疗周期，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的ORR。

图1：TQ-B3525-II-01研究设计

缩写：CRR，完全缓解率；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；ECOG，美国东部肿瘤合作组织；PFS：无进展生存期；OS，总生存期

患者基线情况

2020年5月20日至2022年6月18日期间，研究首先入组了25例患者进入第一阶段安全性导入期，而后筛选了来自中国41个中心的121例患者进行第二阶段研究，其中82人入组并纳入最终的数据分析，主要的患者基线情况数据见表1。整体而言，本研究纳入的受试者前线治疗线数多且治疗充分，总体发病较年轻、难治比例、III-IV期患者和POD24（一线治疗后24个月内出现疾病进展）的比例较高，后续治疗选择少、治疗难度大。

表1 患者基线特征

疗效数据

在安全性导入期，25例可评估疗效的患者中，ORR和CRR分别为88.0%和24.0%， DCR达92.0%。在第二阶段，患者的中位随访时间为13.3个月，疗效数据整体与安全性导入期保持一致。ORR和CRR分别为86.6%和34.2%（表2）。82 例患者中有 70 例 (85.4%) 在接受吉美利塞治疗后病灶大小至少减少了 50%（图2）。IRC 评估的中位PFS为18.5个月，18个月的PFS率为58.3%；12个月和24个月的OS率估计分别为 91.8%和 86.1%（图3）。亚组分析显示，ITT人群ORR数据在所有患者亚组中保持一致，各亚组PFS数据也均显示出长期持续的生存获益（图4）。

表2. 第2阶段ITT人群的疗效数据总结

缩写：CR，完整缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；NE，不可评估。

图2. 第2阶段ITT人群缓解情况的泳道图（A）和瀑布图（B）

图3.IRC评估和研究者评估的DOR（A和B）、PFS（C和D）及OS（E）曲线图

图4.第2阶段ITT人群的ORR和PFS亚组森林图

安全性和耐受性分析

总体而言，本研究中的不良反应谱与吉美利塞I期研究以及其他PI3K抑制剂已发表的数据一致；没有发现新的安全性信号。

表3. 第2阶段患者安全性数据总结

缩写：TRAE，治疗相关不良事件。

专家点评

专家介绍

王华庆教授

主任医师、教授、博士生导师
天津市人民医院肿瘤诊疗中心主任
国家新药临床研究基地主任

吉美利塞发生率最高的不良事件为高血糖，这可能是由于抑制PI3Kα信号通路导致了胰岛素抵抗性的增加。然而，高血糖大多为 1-2 级，可通过剂量调整或支持治疗来控制。值得注意的是，3级或以上高血糖的发生率（19.5%）低于Copanlisib（41%）；高血压的发生也较Copanlisib更少（任何级别，4.9% vs. 30%；≥3 级，1.2% vs. 24%）。考虑到高血糖和高血压的风险可能与Copanlisib为静脉输注相关，吉美利塞的口服给药模式更加安全、便捷。此外，与PI3Kδ抑制剂相比，吉美利塞未报告危及生命的肝炎、结肠炎、肠穿孔或皮肤反应。与Idelalisib和Copanlisib相比，丙氨酸转氨酶（18.3% vs. 23%-47%）和天冬氨酸转氨酶升高（14.6% vs. 28%-35%）的发生率也较低。值得注意的是，15.9%的患者发生了肺炎，因而在未来的临床应用中需要密切监测和早期干预患者的呼吸道症状。

专家介绍

李志铭教授

主任医师、教授、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员主任
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

本研究中R/R FL患者的基线特征总体上与关键临床试验中使用已批准的PI3K抑制剂的患者基本相当。多种PI3K抑制剂在R/R FL患者中的ORR 为42%-79.8%，CRR为 1%-15.5%；而吉美利塞具有较高的缓解率（86.6%），特别是CRR高达34.2%。此外，吉美利塞的中位DOR（14.8 个月vs. 10.8 - 12.3 个月）和 PFS（18.5 个月 vs. 9.5 - 13.4 个月）也较长。尽管交叉试验对比存在局限性，但这仍然提示吉美利塞单药治疗具有显著疗效。对于临床治疗上的痛点和难点，例如POD24、难治性疾病、Lugano III-IV期、骨髓受累、高FLIPI 评分、接受三线及以上治疗的患者ORR也接近或者超过80%。通常，PI3K-δ的抑制会导致PI3K-α通过补偿机制活化，因此吉美利塞同时抑制了PI3K-α和PI3K-δ两个亚基更有助于提升疗效、克服耐药。

专家介绍

梁爱斌教授

主任医师、教授、博士生导师
同济医院副院长
同济大学血液病研究所所长
同济大学血液肿瘤临床研究中心主任

吉美利塞除了单药疗法，未来可以探索其与FL治疗中常用的药物，包括来那度胺和利妥昔单抗，以及众多新药，如EZH2（Zeste同源物增强子2）抑制剂、双特异性抗体、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法、BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂等的组合疗法。同时，为了确保吉美利塞在临床上的安全应用，还应不断在实践中进行间歇给药方案的优化，以及实施有效的毒性管理措施，例如监测CD4+ T细胞水平、预防性抗生素、静脉注射免疫球蛋白给药以及激素的合理应用等。我们期待吉美利塞通过更多联合治疗临床研究数据的积累，更加明确其疗效、安全性及最佳的给药模式。相信未来在不断地科学探索和规范管理的基础上，吉美利塞会给更多的FL患者带来生命的希望。

* 本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考，非广告用途；任何处方请参考产品最新详细处方资料

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