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魏小磊教授：新药时代，B-NHL患者的治疗新选择

06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗时代，促进长期无进展生存期（PFS）和减少各种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗相关毒性的研究取得了巨大进展。特别是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL2抑制剂在B-NHL治疗中表现出色。这些药物可单药治疗直至疾病进展，或与化疗或其他靶向药物进行有限期的联合治疗。

近期，双特异性抗体在多次复发或难治性淋巴瘤患者中表现出了良好的疗效和安全性。本综述旨在介绍在Lugano国际恶性淋巴瘤会议上发表的最新临床试验数据，重点关注惰性B细胞恶性肿瘤的治疗进展。【肿瘤资讯】特将该综述的重点内容整理如下，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授对该综述进行点评，详情如下。

慢性淋巴细胞白血病的新型治疗方法

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中，靶向药物相较于化学免疫疗法（CIT）在大多数患者亚组中显示出更高的疗效和耐受性，被推荐为标准治疗选择之一。特别是携带高风险遗传特征的CLL患者，如未突变的免疫球蛋白重链变异区（IGHV）状态、TP53异常，能从新型药物中获得益处。然而，随着靶向药物在临床中的广泛应用，持续治疗中出现的获得性耐药和不耐受问题仍是临床实践中的主要挑战。目前研究者正在探索固定疗程的非化疗治疗方法，以期诱导深度缓解、减少克隆演化并改善药物耐药性。

既往研究发现，携带TP53突变的CLL患者可能在使用目前批准的固定疗程方案时PFS结果较差。因此，大多数当前的CLL指南推荐在这类患者中使用BTK抑制剂（BTKi）的持续治疗。ICML 2023更新了CLL14注册试验的长期结果，该试验针对未经治疗的CLL患者进行了为期1年的维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-Obi）治疗。在76.4个月的中位随访中，接受Ven-Obi方案治疗的所有风险组均维持了PFS获益。

此外，ICML 2023还展示了关于FCR联合BTKi伊布替尼治疗后至少2年维持治疗的长期数据。无论患者的IGHV突变状态如何，该方案为85例未经治疗的CLL患者带来了持久的缓解。在63个月的中位随访中，5年无进展生存（PFS）率为94%，5年总生存率（OS）为99%。77%的患者在2年BTKi维持后MRD阴性。

在固定疗程三联治疗方面，ICML 2023上更新了2期BOven试验的结果，该试验调查了维奈克拉联合新一代共价BTKi 泽布替尼和奥妥珠单抗在52例未经治疗的CLL患者中的组合。所有患者最终都达到了预先指定的治疗终止标准，并在中位10个月后停止治疗。

滤泡性淋巴瘤（FL）新兴治疗策略

FL是最常见的一种惰性B-NHL，尽管通常对化学免疫疗法敏感，且多数患者能够实现长期缓解，但仍有相当比例的患者在前线治疗后2年内复发。因此，针对复发/难治性（r/r）FL患者仍有未被满足的满足的临床需求。

在2023 ICML上，更新了一项随机2期临床试验ROSEWOOD的研究结果，该研究探索了在至少接受过2次治疗（包括抗CD20抗体和烷化剂）的217例r/r FL患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）治疗与奥妥珠单抗单药治疗的疗效差异。超过50%的患者对利妥昔单抗治疗存在抗性，98.6%的患者之前接受过化学免疫疗法。ZO方案治疗的客观缓解率（ORR）显著更高（69%vs45.8%，p=0.0012），尤其是完全缓解（CR）率（39.3%vs19.4%）。在相对20.2个月中位随访期间，ZO方案治疗的中位PFS为28个月，而奥妥珠单抗单药治疗仅为10.4个月（p=0.0007）。与BTKi使用相关的不良事件在2个治疗组中均较低，包括所有级别的出血（2.4%vs1.3%）、房颤和高血压。而发热和输注相关反应更常见于奥妥珠单抗单药治疗（13.3%vs19.7%和2.8%vs9.9%）。这些结果证明了在r/r FL患者中ZO联合治疗的显著疗效和可行性。

双特异性抗体在FL治疗中取得了重要进展，mosunetuzumab已获得FDA批准用于至少接受过2次治疗的r/r FL患者，在重度预处理的患者和具有不良遗传特征的患者中显示出较高的ORR和持续缓解。鉴于作为单药治疗时普遍良好的耐受性，目前研究者已经开始探索其作为无化疗联合治疗的有效性，以提高抗肿瘤活性且不显著增加毒性。在ICML 2023汇报了一项正在进行的1/2期EPCORE NHL-2试验的更新结果，该试验探索了双特异性抗体epcoritamab联合利妥昔单抗和来那度胺方案治疗r/r FL的有效性。在109例r/r FL患者中进行了12个周期的治疗。在101例疗效可评估的患者中，ORR为97%，其中86%达到完全代谢缓解。值得注意的是，与既往治疗结果相比，患者此次治疗后的ORR更高（97%vs85%），包括完全代谢缓解（86%vs60%）。在8.8个月中位随访期间，82%的患者仍在接受治疗。最常见的与治疗相关的不良事件包括细胞因子释放综合征（48%）和中性粒细胞减少（48%），注射部位反应（38%）和疲劳（33%）。细胞因子释放综合征事件大多是轻度的，并且仅出现在第1周期第15天的epcoritamab首次全剂量给药后。鉴于这种显著的疗效和安全性，目前研究者正在开展3期临床试验EPCORE FL-1（NCT05409066）对epcoritamab联合利妥昔单抗和来那度胺方案进行研究。

化学免疫疗法治疗边缘区淋巴瘤（MZL）的疗效究竟如何？

MZL是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，可能表现为结节性、结外或脾/白血病形式。由于该疾病的罕见性，最佳治疗方案尚不明确，通常从一线治疗开始。典型的治疗选项包括CD20单抗单药或与化疗联合治疗，通常是以烷化剂为主的方案。

在2023年ICML上，展示了来自2013年~2018年美国多中心医院登记处的数据，这些数据包含接受利妥昔单抗单药治疗（58%）或化学免疫疗法（42%）作为一线治疗的MZL患者。共有5068例接受任一治疗方式的患者通过倾向得分匹配，以1:1的比例减少治疗选择偏差。选择联合治疗的患者平均年龄较小，有结节性MZL，以及晚期和/或有症状的疾病。利妥昔单抗单药治疗最常用于脾受累MZL患者，并且在结外MALT中更常见。两组匹配的治疗队列之间在共病指数方面没有显著差异。中位OS未达到，利妥昔单抗单药治疗组3年OS率为84.9%，化学免疫疗法3年OS率为83.6%。值得注意的是，即使在MZL的组织学亚型方面，2种治疗组在结外/结节性MZL中也没有显著的OS差异，而脾受累MZL患者接受化学免疫疗法的OS较差。这项真实世界证据强烈推荐在MZL一线治疗中单独使用利妥昔单抗治疗，并且在未来临床试验中作为潜在的对照组。

总体而言，慢性B细胞恶性肿瘤的治疗策略正在快速发展，新型药物和治疗方法展现出了令人鼓舞的疗效和可行性，为患者提供了更多的治疗选择和更好的生活质量。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：这篇综述总结了2023年ICML上关于惰性B细胞恶性肿瘤新兴治疗策略的最新临床试验数据。研究强调了靶向药物，尤其是BTKi和BCL-2抑制剂，在惰性B细胞恶性肿瘤治疗中的重要作用。这些药物相比传统的化学免疫疗法，能够提供更好的疗效和耐受性，已成为大多数患者群体的新治疗选择。

对于携带高风险遗传变异的CLL患者，如TP53异常或未突变的IGHV状态，新型药物提供了显著的治疗益处。这表明个体化医疗和基于遗传背景的靶向治疗在改善患者预后方面具有重要价值。针对持续治疗中的获得性耐药和不耐受问题，研究者正在探索固定疗程的无化疗治疗方法，以期达到深度缓解、减少克隆演化并改善药物耐药性。

此外，研究中多次提到MRD阴性的重要性，这是评估治疗效果和预测疾病复发的关键指标。MRD阴性的实现与长期无病生存期密切相关。对于FL和MZL等B细胞恶性肿瘤，新的治疗方法，如双特异性抗体和组合治疗策略，显示出较高的反应率和改善生存期的潜力。

随着对遗传变异和肿瘤生物学的深入了解，未来的治疗将更加个体化，针对患者的特定遗传背景和疾病特征定制治疗方案。另外，持续的临床试验将推动新药物和新疗法的发展，如BTKi的优化升级、双特异性抗体以及新的组合治疗方案。

在固定疗程与持续治疗中，未来的研究应继续探索固定疗程治疗与持续治疗之间的最佳平衡点，以最大化疗效并最小化长期治疗的副作用。此外，研究者还可尝试以MRD阴性作为更多临床试验的治疗终点，以及评估新疗法效果的重要指标，进一步推进对治疗疗程的探索。

对于某些类型的B细胞恶性肿瘤，如MZL，化学免疫疗法的效用将受到重新评估，可能会倾向于使用更少毒性的单药治疗。最后，长期随访数据将为评估新疗法的持久性和潜在的晚期副作用提供关键信息。

该综述提供了惰性B细胞恶性肿瘤治疗领域的全面更新，并强调了新疗法对改善患者预后的巨大潜力。未来的研究将继续推动这一领域的发展，为患者带来更有效、更安全的治疗选择。

参考文献

Bohn, JP. Emerging treatment strategies in chronic B-cell malignancies—News from ICML 2023. memo (2023). https://doi.org/10.1007/s12254-023-00937-7

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月13日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

对于携带高风险遗传变异的CLL患者，如TP53异常或未突变的IGHV状态，新型药物提供了显著的治疗益处

06月12日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

06月12日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

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