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2024 ASCO 速递：奥希替尼联合治疗研究抢先看

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼的FLAURA2研究¹可谓开启了联合治疗的新时代，不仅在整体PFS上可显著延长9个月（奥希替尼联合化疗 vs 奥希替尼单药治疗，中位PFS分别为29.4个月和19.9个月，HR=0.62，95% CI 0.48-0.80），更难能可贵的是在既往疗效不佳的CNS转移患者和L858R突变患者中也观察到显著的PFS获益。在基线合并CNS转移的患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为24.9个月和13.8个月，中位PFS可显著延长约11个月。在L858R突变阳性患者中，两组的中位PFS分别为24.7个月和13.9个月，中位PFS亦可显著延长约11个月。以上结果一致提示，FLAURA2研究的成功可能主要得益于L858R突变阳性患者和基线合并CNS转移患者疗效显著改善带来的，也进一步提示，L858R突变阳性患者和基线合并CNS转移患者可能是FLAURA2模式的优势患者。2024年ASCO（美国临床肿瘤学年会）已经接近尾声，让我们一起梳理一下一线奥希替尼联合治疗方案的相关研究结果吧。

奥希替尼联合抗血管生成药物一线治疗

OSIRAM-1/TORG1833: Overall survival results of a randomized phase II study of osimertinib plus ramucirumab versus osimertinib alone as initial chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer. ²

研究方法

纳入既往未接受过任何治疗的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，体力状况评分需要达到0或1份，研究也允许纳入无症状和或接受过治疗的脑转移患者，按照1:1随机分为奥希替尼（Osi，80mg，QD）联合雷莫卢单抗（Ram，10mg/kg，Q2W）或奥希替尼单药治疗组，研究的预设分层包括EGFR突变状态（19Del vs L858R）和性别。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、DoR、OS和安全性等。

研究结果

在2018年11月至2020年4月间，供纳入122例患者，其中Osi+Ram组有59例、Osi组有63例。患者基线状态均衡。59为女性，61%为19Del，中位年龄为70岁，中位随访36.0个月，Osi+Ram组和Osi单药组的中位OS分别为43.4个月和尚未达到，HR=1.159（95% CI 0.645-2.083，P=0.62），无显著的OS差异。Ram的中位治疗持续时间为140天，有45例（76%）患者因治疗相关不良反应导致治疗中断，最常见的治疗中断的原因包括：血小板计数降低（n=14）、蛋白尿（n=12）、中性粒细胞计数降低（n=11）、肺炎（n=3）和出血（n=3）。Osi+Ram组和Osi单药组的肺炎发生率分别为9%和16%，3级及以上肺炎发生率在两组均为2%。

研究结论

两个治疗组的中位OS均超过43个月，但两周一次Ram联合每日一次Osi的方案在本研究中均未观察到有PFS和OS优势。值得注意的是，由于Ram较高的不良事件发生率导致Ram治疗有较高的提前中断事件。

Safety and efficacy of osimertinib plus bevacizumab as first-line treatment in EGFR-mutant NSCLC with brain metastases: A dynamic ctDNA-guided study. ³

研究方法

研究纳入合并脑转移的EGFR突变阳性且一线接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者。基线收集匹配的血浆和CSF（脑脊液）标本，并在疾病稳定和疾病进展时使用NSG进行分析。主要研究终点是CNS PFS和CNS ORR，次要研究终点包括整体PFS、ORR、DCR和安全性，此外还会分析联合治疗的耐药机制。

研究结果

2020年5月-2023年7月间，在北京天坛医院回顾性纳入28例患者，贝伐珠单抗的平均治疗持续事件为8.21个月。CNS PFS为26.73个月，整体PFS为21.93个月。19del患者和L858R突变患者的CNS PFS分别为NR和26.73个月，接受颅内局部治疗患者和未接受颅内局部治疗患者的CNS PFS分别为NR和23.33个月（P=0.417）。CNS ORR为88%，整体ORR为76%，整体DCR为100%。截至2023年12月15日，1例患者发生肺部和中枢神经系统转移灶进展，8例患者仅发生肺部病灶进展，8例患者仅发生CNS转移灶进展。在2例血浆样本中检测到EGFR C797S突变，在1个肿瘤样本中检测到MET扩增。在1个血浆-肿瘤匹配样本中检测到C719S突变，在2个血浆-肿瘤匹配样本中检测到PIK3CA突变，在2个血浆-肿瘤匹配样本中检测到TP53和CDKN2A丰度增加。在3级及以上不良事件中有1例严重的溃疡性结肠炎导致了奥希替尼的治疗中断，2例出血事件导致贝伐珠单抗治疗中断。

研究结论

与奥希替尼单药治疗相比（15.2个月，FLAURA），奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗可显著延长EGFR突变阳性且合并脑转移NSCLC患者的CNS PFS（26.73个月），这项研究还强调了动态ctDNA监测在指导该患者群体有效治疗策略方面的潜力。

奥希替尼联合放疗

Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotactic ablative radiation (SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a multi-center phase II trial. ⁴

研究方法

这是一项多中心单臂2期临床研究，纳入晚期EGFR突变（19外显子或21外显子）阳性晚期NSCLC患者，且无论转移病灶的数量位置或大小。患者体力状况评分需要0-2分，既往未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂，既往无间质性肺病史。接受奥希替尼8周治疗后疾病稳定或疾病缓解的患者继续对残留病灶进行SABR（立体定向放射治疗）治疗并同步接受奥希替尼治疗，直至疾病进展或不能耐受。进展后如果临床可及且适当，患者仍可接受SABR和奥希替尼治疗。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括奥希替尼治疗持续事件、毒性和总生存期（OS）。

研究结果

共有43例患者接受初始奥希替尼治疗（32例女性和11例男性），其中有29例患者（67%）接受了SABR治疗。没有接受SABR治疗的理由包括奥希替尼的缓解有限（9%）、奥希替尼初始治疗后残余病灶不够（19%）和其他。中位随访35.7个月后，42例患者可评估疗效，中位PFS为32.6个月，中位OS为45.7个月，中位奥希替尼治疗持续时间为31.5个月。≥3级毒性包括：放射部位疼痛、甲沟炎、肝酶升高、疲劳、低钠血症、腹泻和肺炎。

研究结论

与奥希替尼单药治疗的历史数据相比，奥希替尼联合SABR巩固治疗可提供更长的PFS和OS获益。奥希替尼联合SABR或可成为一个全新的可耐受且可临床实践的治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的新策略。

奥希替尼联合化疗一线治疗

Osimertinib, platinum, etoposide as initial treatment for patients with EGFR mutant lung cancers with TP53 and RB1 alterations. ⁵

研究方法

本研究纳入新诊断为EGFR突变阳性且合并TP53和RB1突变的肺癌患者，接受奥希替尼联合铂类和依托铂苷治疗，具体的治疗为先接受3个月的奥希替尼诱导治疗、然后接受4个周期的奥希替尼联合铂类和依托铂苷治疗、后续使用奥希替尼进行维持治疗直至疾病进展。研究终点包括ORR、PFS、OS和安全性。患者需要在化疗开始前进行治疗中活检，并进行单细胞RNA测序（scRNAseq）。所有患者都进行了治疗前和进展后的活检，并进行了NGS检测。评估患者的获得性耐药性（分为靶向耐药性、脱靶耐药性、转化耐药性和未知耐药性）。在转化患者中分析SCLC的标志物（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1、突触素、嗜铬粒蛋白和Ki-67）。

研究结果

共纳入11例患者，中位年龄58岁、45%为女性、73%为19del，27%为L858R。3例患者接受顺铂联合依托铂苷，6例患者接受卡铂联合依托铂苷，2例患者在奥希替尼诱导阶段发生疾病进展没有接受化疗。ORR为82%，中位PFS为15.6个月，中位OS为37.9个月。所有患者的治疗后活检均保留EGFR、TP53和RB1突变。获得性靶向耐药突变包括9%的EGFR C797S突变等，获得性脱靶耐药突变包括9%的CDKN2A突变和46%的小细胞肺癌转化。在组织类型转化的患者中观察到：Ki-67高（70-95%），突触素和嗜铬粒蛋白阳性率为80%。40%的病例以ASCL1为主，40%以NEUROD1为主，20%未知。

研究结论

在同时伴有TP53和RB1突变的EGFR突变阳性肺癌患者中，奥希替尼联合铂类和依托泊苷治疗有一定的抗肿瘤活性，没有发现新的安全信号。早期加入小细胞定向化疗并不能阻止小细胞肺癌组织学转化。

参考文献

1. Jänne PA, Planchard D, et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 1;42(7):808-820.
2. Kiyotaka Yoh, et al. 2024 ASCO, Abstract 8613
3. Fang Wei, et al. 2024 ASCO, Abstract e20606
4. Sawsan Rashdan, et al. 2024 ASCO, Abstract 8518
5. Monica F Chen, et al. 2024 ASCO, Abstract 8565

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Ale