正大天晴药业集团原研PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗已于2024年5月9日获国家药品监督管理局 （NMPA） 批准上市，首个适应症是联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。2024年2月，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗既往接受过一、二线化疗治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序。
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了5项贝莫苏拜单抗临床研究成果，涉及软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞癌、胆道系统肿瘤领域，本文整理了相关研究数据简讯，邀您共飨。
1、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗腺泡状软组织肉瘤的II期研究：扩展队列的结果
A phase II study of anlotinib and an anti-PDL1 antibody in patients with alveolar soft part sarcoma: Results of expansion cohorts
入选形式：快速口头报告
通讯作者：北京大学肿瘤医院 刘佳勇
第一作者：北京大学肿瘤医院 谭智超
内容概要
本研究共纳入29例TKI或免疫治疗初治的腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者，接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）联合贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）治疗。主要终点为客观缓解率（ORR，根据RECIST v1.1标准评估）。次要终点包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）和不良事件（AE）。
28例患者可进行疗效评估，3例患者达到完全缓解（CR），20例部分缓解（PR），ORR为79.3%，中位PFS尚未达到（95%CI: 20.7-NR），中位DOR尚未达到（95%CI: 18.0-NR）。随访期间未发生死亡事件。安全性方面，大多数AEs为1级和2级，≥3级AEs发生率为44.83%，主要包括高甘油三酯血症（13.79%）、脂肪酶升高（6.90%）、淀粉酶升高（3.45%）和高血压（3.45%）。分别对两组患者[治疗反应良好组（n=3）、治疗反应较差组（n=4）]的肿瘤微环境进行详细分析，发现两组之间的三级淋巴结构（TLS）存在显著差异（p=0.04）。
研究表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗ASPS展现出良好的疗效，且耐受性良好。研究发现TLS有可能是ASPS免疫治疗疗效的潜在预测指标。
2、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗晚期、复发性或转移性子宫内膜癌：一项多中心、开放标签II期临床研究（TQB2450-II-08）
Benmelstobart (TQB2450) combined with anlotinib hydrochloride capsule in the treatment of advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer: A multicohort, open label, multicenter, phase II clinical trial (TQB2450-II-08)
入选形式：壁报展示
通讯作者：复旦大学附属肿瘤医院 吴小华
第一作者：复旦大学附属肿瘤医院 吴小华
内容概要
截至数据截止日期（2023年11月9日），共纳入170例既往接受过1-2线含铂化疗治疗失败的复发性或转移性晚期子宫内膜癌患者。共分为3个队列：队列1（n=107），非MSI-H/dMMR患者接受贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）联合安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）治疗；队列2（n=32），MSI-H/dMMR患者接受贝莫苏拜单抗治疗；队列3（n=31），非MSI-H/dMMR患者接受安罗替尼治疗，直至疾病进展或毒性无法耐受。队列1分两阶段入组，第一阶段入组22例，当第一阶段ORR 95%置信区间的下限大于15%（至少有8例患者达到CR/PR），进入第二阶段，第二阶段入组85例，疗效分析仅展示第二阶段的患者（n=85），而安全性分析包括所有患者（n=107）。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、DOR、PFS、OS和安全性。
队列1（n=85）IRC评估的ORR为31.76%，队列2为34.38%，队列3为22.58%。队列1（n=85）中位PFS为8.38个月，队列2为8.21个月，队列3为6.80个月。队列1（n=85）中位OS为21.72个月，队列2为27.66个月，队列3为16.03个月。队列1、2、3患者的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率分别为74.77%、40.63%、87.10%。最常见的任意级别TEAEs为高血压、甲状腺功能减退、体重下降、白细胞减少等。
研究表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗复发性或转移性晚期子宫内膜癌患者显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
3、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和紫杉醇及顺铂一线治疗晚期食管鳞癌：一项多中心II期研究更新结果
First-line TQB2450 plus anlotinib combined with paclitaxel and cisplatin for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) : Update results of a multicenter phase Ⅱ trial
入选形式：摘要收录
通讯作者：河南省肿瘤医院 罗素霞
第一作者：安阳市肿瘤医院 王俊生
内容概要
截至2023年11月14日，共纳入50例既往未经治疗的晚期食管鳞癌（ESCC）患者，接受贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）联合安罗替尼（10 mg，po，qd，d1-14，q3w）和紫杉醇（135 mg/m2，iv，d1，q3w）及顺铂（60-75 mg/m2，iv，d1-3，q3w）治疗4-6个周期，未出现疾病进展的患者继续接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼维持治疗直至疾病进展或无法耐受。主要终点为PFS，次要终点为iPFS（iRECIST）、ORR（RECIST v1.1）、DCR、DOR和安全性。
共43例患者可进行疗效评估，其中4例达CR，32例PR，8例疾病稳定（SD）。ORR为72%，DCR为84%。12个月PFS率为66.84%，12个月OS率为74.22%，中位PFS和中位OS尚未达到。3级及以上TEAEs发生率为78%，主要包括中性粒细胞减少（44%）、白细胞减少（24%）和高血压（20%）。严重不良事件发生率为48%。
研究表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌，具有良好的疗效及可耐受的毒性。
4、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼一线治疗晚期食管鳞癌：一项单臂、开放标签、多中心II期临床研究更新结果
Update results of anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A single-arm, multicenter, open-label phase Ⅱ clinical trial
入选形式：摘要收录
通讯作者：郑州大学第一附属医院 王峰
第一作者：郑州大学第一附属医院 孟祥瑞
内容概要
自2022年3月至2022年9月，共纳入46例经组织病理学确诊的不可切除局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌（ESCC）患者，且既往未接受过系统治疗。给予安罗替尼（12 mg，po，d1-14，q3w）联合贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）治疗直至疾病进展或不可耐受。主要终点为ORR，次要终点为安全性、PFS、DCR、DOR 和OS。
截至2023年12月，最佳疗效结果显示，1例患者达到CR，31例PR，10例SD，1例PD，3例不可评估。初步ORR为69.6%， DCR为91.3%。在数据截止日期，16例患者因疾病进展停止治疗，初步中位PFS为15.44个月（95%CI: NA-NA）。常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括高血压（8.7%）、中性粒细胞计数降低（4.3%）、低钠血症（4.3%）、淋巴细胞计数降低（4.3%）、白细胞计数降低（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、手足综合征（2.2%）、咯血（2.2%）和牙痛（2.2%）。
研究初步结果表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼去化疗方案一线治疗晚期ESCC显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。
5、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和白蛋白结合型紫杉醇及顺铂一线治疗晚期胆道系统肿瘤：一项单臂、开放标签、II期临床研究更新结果
Update results of anlotinib plus TQB2450 (PD-L1 blockade) combined with nab-paclitaxel and cisplatin as first-line treatment for advanced biliary tract cancer: a single-arm, open-label phase Ⅱ clinical trial
入选形式：摘要收录
通讯作者：郑州大学第一附属医院 宗红
第一作者：郑州大学第一附属医院 郭文治
内容概要
自2023年4月至2023年8月，共纳入20例经组织学确诊、既往未接受过系统治疗的局晚期或转移性胆道系统肿瘤（BTC）患者，接受6周期安罗替尼（10 mg，po，d1-14，q3w）+贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）+白蛋白结合型紫杉醇（200 mg/m²，iv，d1，q3w）+顺铂（60 mg/m²，iv，d1，q3w）治疗，未进展患者序贯安罗替尼联合贝莫苏拜单抗维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS、DCR、安全性和生物标志物探索性分析。
截至2024年1月，最佳疗效结果显示，12例患者达到PR、6例SD、2例PD，初步ORR为60.0%，DCR为90.0%，初步中位PFS为8.31个月（95%CI：NA-NA ）。最常见的TEAEs（发生率>30%）包括白细胞减少（80%）、周围感觉神经病变（45%）、发热（35%）。常见的≥3级TEAEs为白细胞减少（30%）、发热（5%）、血小板减少（5%）、全身乏力（5%）、胃痛（5%）和口腔粘膜炎（5%）等。
研究初步结果表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和白蛋白结合型紫杉醇及顺铂一线治疗晚期BTC，展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
结语
贝莫苏拜单抗是我国自主研发的新型人源化lgG1亚型PD-L1抑制剂，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答，具有治疗多种类型肿瘤的潜力[1,2]。IgG1亚型抗体稳定性佳，具有高亲和力，与PD-L1蛋白结合力强，可以高效阻断PD-L1/PD-1的信号通路[3]；人源化设计降低了患者的免疫反应，从而在发挥抗肿瘤作用的同时提高了治疗的可靠性[4,5]。工艺方面，贝莫苏拜单抗分子设计 Fc 区引入了特定的氨基酸突变来去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖细胞毒性作用（CDC），最大限度地释放贝莫苏拜单抗的抗肿瘤活性。
贝莫苏拜单抗在肺癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤等多个肿瘤领域已开展了多项研究，并产生了众多积极研究结果，2024年ASCO大会公布的5项研究结果进一步证实了贝莫苏拜单抗在软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胆道系统肿瘤领域具有良好的抗肿瘤疗效，期待未来更多循证证据公布，造福更多肿瘤患者！
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[2] Daniel S. Chen, Bryan A. et al. Clin Cancer Res 15 December 2012; 18 (24): 6580–6587.
[3] Chen Y, Pei Y, Luo J, et al.Front Immunol. 2020 May 29;11:1088.
[4] Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, et al. Curr Opin Pharmacol. 2012 Oct;12(5):615-22.
[5] Shepard HM, Phillips GL, D Thanos C, et al. Clin Med (Lond). 2017 Jun;17(3):220-232.
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