首页 > 文章详情

精确肿瘤学中泛瘤种疗法的格局演变

06月01日

来源：王一树

泛瘤种（tumor agnostic）的治疗代表了肿瘤治疗的又一次演变，这种治疗改变了基于肿瘤起源或位置的传统方法，而是基于导致恶性生长的特定基因变异上。它超越了组织学和原发灶位置的界限，提供了个性化的选择。

这很有趣，我们知道肿瘤治疗的几次大革命：从化疗，针对全身，也针对多器官和组织，引发广发副作用；到靶向治疗（含ADC），针对某个原发灶单个基因，更精准也更定向的副反应；到免疫治疗，调动机体免疫反应也是全身的作用；到泛瘤种靶向治疗，针对某个基因变化而不是组织学方位。

从当年的篮子研究，伞式研究，走向了临床实践的同病异治，异病同治。十年前在大会上听某位大咖说：或许以后不按照乳腺癌、肺癌、肠癌、胃癌来治疗来分组；而有可能按照不同基因变化来分组。也挺另一位大咖说：或许以后来肿瘤科治疗就像进了超市，他会去被选择最适合自己的，个体化的治疗方法。

这一切，慢慢在实现。

精准之路的演变

1. 全身作用的化疗：过去的近百年，化疗一直是治疗不同疾病的主要手段然而，化疗引起的毒性与广泛的急性和慢性全身副反应有关；

2. 基于组织学和基因突变的精准靶向治疗： 2001年，FDA批准伊马替尼作为首个BCR - abl小分子抑制剂，这预示着肿瘤靶向治疗的新时代的到来；之后不少靶向药物获批，例如针对EGFR突变的EGFR抑制剂、针对ALK融合的ALK抑制剂等；

3. NGS技术推进基因图谱与药物研发：接下来NGS技术的出现到致力于癌症基因组图谱项目(TCGA)的巨大公共资助的一系列突破，助力更多药物开发的全面及速度；

全面了解多瘤种基因学，开启泛瘤种治疗：随着使我们了解肿瘤分子复杂性的工具的扩展，常见和少见突变的完整基因组已经为全面了解肿瘤学揭开了面纱；发现许多癌症的起源存在于共同的遗传框架中，这表明可以跨肿瘤寻找关键靶点，将我们带入一个泛瘤种治疗的时代。

3.1 2017年，FDA历史性地批准了免疫检查点抑制pembrolizumab，这是肿瘤tumoe agnostic治疗的里程碑，标志着基因组学和免疫学领域的结合，免疫疗法获得了基于基因组生物标志物的批准，特别是微卫星不稳定性高（ MSI-H）或错配修复缺陷( dMMR)。基因组生物标志物这一革命性的进步不仅打破了传统的治疗和临床试验模式，而且预示着精准医学的新时代。

3.2 随后 NTRK抑制剂获批，用于治疗各种肿瘤类型中普遍存在的NTRK基因融合，包括儿童及成人实体瘤，进一步强调了tumor agnostic治疗的潜力。

3.3 FDA继续批准靶向治疗包括 BRAF V600E突变与 RET融合靶点。之后是免疫治疗(肿瘤突变负担≥10突变/兆酶，dMMR)和具有泛瘤肿疗效的抗体-药物偶联物（ ADC Her2 阳性免疫组织化学表达)，为患有具有特定生物标志物的晚期实体瘤的患者提供了新的希望。

泛瘤种药物研发

既往药物研发需要一个漫长的历程，对于某个瘤种，I期到II期到III期，入组足够量的患者数。但对于少见突变来说想完成几乎不可能，最好的办法就是通过篮子研究来实现。

以BRAF V600为例，将不同部位突变患者入组篮子研究，进行dabrafenib联合trametinib治疗，最终获批了泛瘤种适应症。无论肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌，还是脑胶质瘤或其他各个实体瘤有BRAF V600突变皆可进行治疗。

泛瘤种药物开发的益处

泛瘤种治疗药物开发中有几个潜在的优势：

首先，通过专注于特定的基因突变，这些疗法可以直接针对肿瘤生长的潜在原因，可能导致更有效的治疗结局。

其次，对于难以用传统方法治疗的罕见肿瘤患者，如果其肿瘤具有靶向基因突变，则可能受益于泛瘤种的扩展治疗选择。

最后，药物开发的加速导致药物开发时间的缩短。与针对每种肿瘤类型进行单独的临床试验相比，泛瘤种研发可以简化药物开发过程，从而可能更快地获得批准，获得治疗，并更早地使患者获益。

泛瘤种药物开发的挑战

反对泛瘤种治疗概念的声音通常基于肿瘤在不同起源组织中发展的生物学基础的差异，这可能导致对治疗药物的原发性耐药。

一个典型的例子是，结直肠癌似乎对达非尼和曲美替尼联合治疗的低反应率主要是由于使用EGFR信号传导绕过受抑制的BRAF通路而对BRAF抑制产生耐药性。然而，已有不少研究表明，通过联合EGFR单抗来解决这种潜在的耐药机制可以导致惊人的临床疗效和获益。因此抵抗机制本身并没有内在地阻碍有效性；相反，它需要更深刻地掌握起作用的基本生物因素，并针对这些机制进行治疗。

尽管大家很容易将注意力集中在基于肿瘤原发灶部位差异上，但我们已经认识到，尽管存在一定程度的差异，具有相同分子特征的肿瘤往往比不具有相同的药理学易感性更能得到临床获益。

FDA批准的泛瘤种治疗方法现状

迄今为止已有六种生物标志物的药物，在晚期实体瘤患者中获得了泛瘤种的适应症，如下图所示。

另有 FGFR1抑制剂 pemigatinib也可用于FGFR1重排髓系或淋巴系肿瘤的血红素恶性肿瘤；缺氧诱导因子- 2α (HIF - 2α)抑制剂belzutifan已被批准用于治疗Von hipel - lindau (VHL)疾病相关的肿瘤，包括透明细胞肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及中枢神经系统(CNS)中的血管母细胞瘤。

不同靶点突变率在不同的肿瘤类型中表现出显著差异，但对所有癌症患者进行检测的必要性需要被强调，特别是对于当替代治疗有限或无法获得替代治疗时的进展性和转移性患者。最近的一项研究表明，在泛瘤种中，TMB高表达的患者NTRK和RET融合的突变率分别为0.3%和1.6%。

下图显示了有泛瘤种药物获批的这些靶点在不同器官的表达情况：