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王诗轩教授：最新WHO骨髓增殖性肿瘤分类解读

06月03日

来源：肿瘤资讯

2022年世界卫生组织（WHO）更新了骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）诊断及分类，强调了特定遗传学改变在疾病分型中的作用，去除了既往诊断分型中模糊和预后意义不显著的类型，如“慢性髓性白血病加速期（CML-AP）”、“慢性嗜酸粒细胞白血病-非特定类型（CEL-NOS）”、“慢性粒单核细胞白血病-0（CMML-0）”。将不典型慢性粒细胞白血病更名为“MDS/MPN伴中性粒细胞增多”，MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多根据SF3B1突变重新定义。本文特邀南昌大学第一附属医院王诗轩教授就最新WHO骨髓增殖性肿瘤分类进行解读。

王诗轩

南昌大学第一附属医院血液病诊疗中心医学博士硕士研究生导师

博士毕业于北京协和医学院主要研究方向为ITP的免疫发生机制、MDS/MPN的基础与临床
江西省保健协会血液学分会常委
江西省医师协会血液学分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会止血与血栓分会会员
江西省医师协会血液科医师分会MPN协作组委员
主持国家自然科学基金、江西省自然科学基金、江西省教育厅青年人才项目、江西省中医药科技计划等科研基金，发表多篇SCI论文。

2022年WHO骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤诊断及分类更新要点

WHO关于MPN、MDS/MPN分类的调整原则按照MDS所述。分类尽可能系统包括以下属性：细胞起源、主要临床特征、主要生物学特征。

1、MPN

MPN诊断仍依靠密切关联的临床特征、分子生物学和骨髓病理活检形态学结果，主要分型与前版大致相同。大多数MPN诊断时处于慢性期（CP），随着继发的细胞遗传学或（和）分子生物学畸变的积累，慢性期可进展为急变期（BP）。

1.1 CML

CML由染色体t（9;22）（q34;q11）形成的BCR：：ABL1融合基因而确定。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗前，未经治疗的CML自然病程呈两相或三相：初始为惰性的CP，最终发展为BP，中间有或无加速期（AP）。
随着TKI治疗和密切的疾病监测，CML的急变期发生概率明显下降，10年总体生存率达到80%~90%。ABL1激酶突变或（和）新增的细胞遗传学异常，以及由此导致的耐药和发展为BP是CML疾病的临床关键点，而AP的临床关联性显著减弱，所以新版分类中删除了AP，以强调与CP进展和耐药相关的高危因素。
BP诊断标准为：（1）外周血或骨髓原始髓系细胞≥20%；（2）或原始细胞髓外浸润；（3）或外周血或骨髓原幼淋巴细胞增多。原幼淋巴细胞比例最合适界值和低水平原始B淋巴细胞的意义如何尚不清楚，需进一步研究。

1.2 BCR：：ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤

新版分类基本沿用前版诊断标准来区分真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），仅做微调。BCR：：ABL1阴性MPN的诊断及鉴别诊断需综合外周血、分子生物学和骨髓形态学证据，因任何单项参数都不具有能足以形成BCR：：ABL1阴性MPN诊断的特异性。
PV主要诊断标准包括血红蛋白浓度和（或）红细胞压积增高、三系高增生（全髓增生）、骨髓见多形性成熟巨核细胞以及NM_004972：JAK2 p.V617F或JAK2 exon 12突变。鉴于51铬标记法检测红细胞容量在常规临床工作中已很少应用，从诊断标准中移除。ET的诊断标准明确，未作修改。
PMF的特点是骨髓中异常巨核细胞和粒细胞增殖，纤维化期则与多克隆成纤维细胞增生相关，并继发网硬蛋白或（和）胶原性骨髓纤维化、骨质硬化和髓外造血。纤维化前期PMF（pre-PMF）的预后与单纯ET和PV，以及纤维化期PMF均不同，与上述类型的鉴别与区分非常必要。接受JAK1/2抑制剂治疗患者中，使用可重复和标准化方法连续检测骨髓纤维化和测量脾脏大小非常重要。少数PV和ET病例可进展为加速期（原始细胞10%~19%）和急变期（原始细胞≥20%），但在PMF中白血病转化更为常见，纤维化期PMF的无白血病生存期比pre-PMF短。
慢性中性粒细胞白血病（CNL）是一类BCR：：ABL1阴性的MPN，其特点为持续性外周血中性粒细胞增多[白细胞（WBC）≥25×109/L，分叶核和杆状核粒细胞≥80%]、中性粒细胞增殖过多引发的骨髓高增生和肝脾肿大。超过60%的CNL中可检出CSF3R基因突变。
慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）是一类以形态学异常嗜酸粒细胞和嗜酸粒细胞前体细胞持续性克隆性增殖，导致血液和骨髓中嗜酸粒细胞持续增高而累及多个系统的疾病。CEL诊断标准有以下修订：（1）嗜酸粒细胞增多持续时间从6个月缩减至4周；（2）要求有克隆性证据和骨髓形态学异常（如巨核系或红系病态造血）；（3）不再将原始细胞增多（外周血≥2%或骨髓5%~19%）作为克隆性的替代证据。进一步将CEL和特发性嗜酸粒细胞增多症、意义未明的嗜酸粒细胞增多症等疾病明确区分，不再使用“CEL，非特定类型”这一分类。前版中“MPN，非特定类型”仍保留，用于具备MPN的临床、实验室、形态学和分子学特征，但不符合其他特定MPN亚型的标准，或和其他MPN亚型重叠病例。

1.3 幼年型粒单核细胞白血病（JMML）

幼年型粒单核细胞白血病是一类幼年发病、造血干细胞来源的伴病理性胚系基因变异的骨髓增殖性肿瘤。超过90%的JMML发病机制涉及RAS通路失控和异常活化。JMML的诊断需结合临床、实验室和分子学标准。
新版诊断标准有以下修订：（1）排除KMT2A基因重排；（2）-7不再作为细胞遗传学标准；（3）强调分子学诊断的重要性，尤其检测到RAS通路激活。JMML的遗传学背景是决定危险度分层和治疗方案主要因素。由PTPN11基因体细胞突变和1型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 1）相关的病理性胚系基因突变引发的JMML侵袭性最强，而伴CBL基因胚系变异的病例偶尔能特发性缓解。将JMML归于MPN的范畴而独立分类，既反映了其独特分子病理发病机制，又强调了JMML并不具备真正MDS的特征。

2、MDS/MPN

这类髓系肿瘤在病理和分子学上与MDS和MPN均有重叠，临床上常表现为各类血细胞减少和血细胞增多并存。血细胞减少的标准同MDS。新版分类主要修改了慢性粒单核细胞白血病（CMML）诊断标准和其他一些MDS/MPN亚型的命名。

2.1 慢性粒单核细胞白血病　

CMML诊断标准和分型基于原始细胞计数，体现出诊断的细化、强调共性。CMML是MDS/MPN的原型和最常见类型，特点是外周血单核细胞持续增多并存在多种体细胞基因突变，涉及表观遗传学调控、剪接子和胞内信号转导的基因。新修订的诊断标准包括主要标准和次要标准（表1）。第一条主要标准是持续性外周血单核细胞绝对或相对增多：计数≥0.5×109/L或比例≥10%。单核细胞计数界值从1.0×109/L下调至0.5×109/L，将之前的寡单核细胞CMML包含了进来。为提高诊断准确性，单核细胞计数（0.5~1.0）×109/L的病例要求至少检出1个克隆性细胞遗传学或分子生物学异常，且至少存在一系病态造血。

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新版分类提出了1个新的次要标准——外周血单核细胞亚群流式分类异常：以多参数流式细胞术测定，把外周血CD14+/CD16-经典单核细胞从全血样本中CD14+/CD16中等和CD14低/CD16+非经典单核细胞亚群区分出来，外周血CD14+/CD16-经典单核细胞比例界值定为94%，特异度和灵敏度达到90%以上。
对于不符合CMML新标准、无法解释的克隆性单核细胞增多症，需再研究决定最优归类方法。
按照白细胞计数正式命名了2个具有显著临床和遗传学特征的CMML亚型：骨髓增生异常性CMML（MD-CMML）（WBC<13×109/L）和骨髓增殖性CMML（MP-CMML）（WBC≥13×109/L）。MP-CMML通常与基因突变激活RAS通路有关，临床预后不良。此前按原始细胞分组的CMML-0（外周血原始细胞<2%，骨髓原始细胞<5%）因预后意义不大在这版中被删除了。

2.2 MDS/MPN伴中性粒细胞增多及其他命名更新　

不典型慢性粒细胞白血病（atypical CML）更名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多（MDS/MPN with neutrophilia），强调了该病的MDS/MPN属性，避免与CML混淆。MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多及SF3B1突变则更名为MDS/MPN伴SF3B1基因突变和血小板增多（MDS/MPN with SF3B1 mutation and thrombocytosis）。MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多保留下来命名野生型SF3B1基因和≥15%环形铁粒幼细胞的病例。“MDS/MPN，不能分类”现在改称“MDS/MPN，非特定类型”，这也符合学界要将“不能分类”这一自相矛盾的说法从整个分类体系中剔除的倾向。

总结

新版WHO标准关于MPN、MDS/MPN分型做出较多改变。MPN方面，将CML病程分为慢性期和急变期，强调慢性期的危险因素。CEL的诊断标准更新，删除了“特定类型”非的分类。JMML归至MPN的范畴。MDS/MPN方面，CMML诊断标准改动较大，包括降低单核细胞计数的界值、采用了MDCMML和MP-CMML亚型、去除了CMML-0。不典型慢性粒细胞白血病更名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多。MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多根据SF3B1突变重新定义，存在该突变的命名为MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多。
综上，新版WHO分型降低了细胞学计数分类的要求，去除了既往诊断分型中模糊和预后意义不显著的类型，强调了特定遗传学改变在疾病分型中的作用，在疾病诊断时利用分子学手段获取克隆性证据至关重要。

参考文献

宫跃敏，李悦，何广胜. 2022年WHO骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤诊断及分类[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(1): 28-31.

排版编辑：肿瘤资讯-HYC

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WHO标准关于MPN、MDS/MPN分型做出较多改变。MPN方面，将CML病程分为慢性期和急变期，强调慢性期的危险因素