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例例非凡 | HAIC联合度伐利尤单抗+仑伐替尼治疗1例IV期肝癌伴多发淋巴结转移患者，4个月实现大PR

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝胆恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，是我国发病率高、致死率高的恶性肿瘤。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势。肝癌方面，EMERALD-1 研究谱写了TACE联合靶向+免疫的传奇；胆道癌方面，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一一个获得三阳结果（OS、PFS、ORR）的III期研究，开启了免疫一线治疗的新篇章。

度伐利尤单抗联合化疗快速起效，TTR仅1.6个月，相较单纯化疗，ORR提升43%，且显著延长了患者的无进展生存（PFS）与总生存（OS），降低26%的死亡风险（HR 0.74），3年OS率翻倍^[1-2]，实现全面生存获益。

《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。

本期由山东省肿瘤医院宋金龙教授诊疗团队分享了1例肝恶性肿瘤综合治疗病例：患者男性，68岁，确诊为CNLC IIIb期肝癌，并伴有多发淋巴结转移及慢性乙型肝炎，肝功能Child-Pugh分级为A级。经多学科团队（MDT）讨论后，根据《原发性肝癌诊疗指南》意见，采用了肝动脉灌注化疗（HAIC）联合度伐利尤单抗和仑伐替尼治疗。经过4个多月治疗，肿瘤明显缩小，达到大PR，且患者未出现严重不良反应，生活质量明显提升。

病例介绍

李金鹏

山东省肿瘤医院介入一病区副主任医师医学博士
中国老年医学学会中西医结合分会常务委员
山东省医学会放射学分会介入诊疗学组委员
山东省医师协会介入放射学专业委员会首届委员会委员
山东省医师协会肿瘤介入医师分会委员会委员
山东省医师协会心身医学专业委员会委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会青年委员
山东省临床肿瘤学会放射介入治疗专家委员会委员
第一作者发表论文北大核心期刊7篇，SCI 8篇；
第一作者被全球肿瘤学大会（ESMO TAT、ASCO、SIR、GEST、ET、ECIO、CIRSE）收录研究摘要多篇，其中8 篇被选为Oral Presentation.
Scientific Reports、Cancer Control、BMC cancer、Journal of Hepatocellular Carcinoma等杂志审稿人.
参与和主持多项临床科研课题.

基本情况

患者，男性，68岁。
主诉：因“腹部不适1月余，查体发现肝占位5天”入院。
既往史：乙肝病史。
个人史：无饮酒史。
家族史：无类似病史。
入院查体：右上腹部隆起，扪及5cm包块，轻压痛，肝区轻叩痛，余无特殊。

辅助检查

2023-12-12实验室检查
血常规：WBC 5.54x10⁹/L，RBC 128g/L，PLT 235x10⁹/L；
血生化：AST 40U/L，ALT 39U/L，TBil 13.6umol/L，ALB 39.1g/L；
肿瘤标志物：AFP 999ng/ml，PIVKA-II 75000mAU/ml，CA199 526U/ml，CEA 29.4U/ml；
乙肝两对半：HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）；HBV-DNA 4.69 E4 IU/mL；
凝血功能：PT 13.5s；APTT 28.6s。
2023-12-12影像学检查显示，肝脏内见多发团块状、结节状混杂低密度影，边界不清，增强动脉期呈明显环形强化，门脉期及延迟强化减低，大者截面约9.3cm×7.1cm，局部肝内胆管稍扩张。胆囊充盈差，壁稍厚。膈上前组中组、所扫腹腔见多发肿大淋巴结影，明显强化，大者短径约1.5cm。腹膜后见多发淋巴结影，短径不足1.0cm。提示肝多发占位，考虑肝胆管细胞癌伴肝内转移，膈上前组中组及腹腔淋巴结转移（图1）。

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图1 2023-12影像学检查

2023-12-25 肝穿刺活检病理：结合临床及免疫组化，考虑混合型肝细胞癌和肝内胆管癌。免疫组化：202339933-A01#：CK8/18（+）、CK7（部分+）、GPC-3（-）、GS（散在+）、HSP70（+）、AFP（-）、Arg-1（-）、Heppar-1（部分+）、CD34（血管+）、Ki-67（+50%）、CK19（+）、Villin（+）、 PD-L1（22C3）（CPS约2）（图2）。

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图2 2023-12-25 肝穿刺活检病理

诊断

混合型肝细胞癌和肝内胆管癌，多发淋巴结转移
临床分期：CNLC IIIb期；TNM分期（AJCC）：cT2N1M1，IV期。

治疗经过

2023-12-29、2024-1-23、2024-2-15 MDT讨论后考虑进行介入联合系统治疗和抗病毒治疗，治疗策略为局部联合全身治疗，行HAIC（GEMOX方案）+靶免治疗。具体方案为HAIC（奥沙利铂150mg+吉西他滨1.6g持续动脉泵入4小时）（图3）；度伐利尤单抗1500mg Q3W+仑伐替尼8mg PO QD。

介入治疗过程（图3）

截屏2024-05-27 15.48.02.png

图3 肿瘤染色逐渐变淡，范围减少，血管变细

复查结果及疗效评估

2023-12~2024-4月检查结果如下：
肿瘤标志物AFP和PIVKA-II变化情况见图4：AFP由治疗前12047ng/ml降低至治疗后25.1ng/ml，PIVKA-II由治疗前75000mAU/ml降低至治疗后89mAU/ml。

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图4 2023-12~2024-4月肿瘤标志物变化情况

肝功能变化情况见图5。

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图5 2023-12~2024-4月肝功能变化情况

乙肝病毒变化情况见图6。

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图6 2023-12~2024-4月乙肝病毒变化情况

2024-4-4影像学检查：肝内见多发混杂密度影，最大径约6.3cm，考虑介入治疗后改变；淋巴结转移较前缩小（图7-9）。疗效评价为大PR。

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图7-9 2024-4影像学检查

2024-5-15影像学检查：肝脏内见多发团块状、结节状混杂低密度影，边缘模糊，部分病变相互融合，部分内见致密影，增强可见边缘强化，大者直径约6.2cm，局部肝内胆管稍扩张；膈上前组中组、腹腔内示多发肿大淋巴结，明显强化，大者短径约0.6cm。腹膜后见多发增大淋巴结，大者短径约0.5cm。腹腔内未见积液（图10）。

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图10 2024-5影像学检查

病例点评

宋金龙

主任医师，硕士研究生导师

山东省肿瘤医院介入科
中国抗癌协会肿瘤介入治疗学会常务委员
山东省医师协会血管介入分会副主委
山东省医师协会介入放射学分会副主委
山东省放射学会介入专业组副主委
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中华放射学介入专业委员会委员
中国医师协会介入医师分会委员
山东省医师协会医学影像科医师分会常务委员

该病例为一位68岁男性，因腹部不适和肝占位入院。既往有乙肝病史，HBV-DNA水平较高，提示病毒复制活跃，这可能是导致肝癌发生的重要危险因素。实验室检查显示肿瘤标志物AFP和PIVKA-II显著升高，影像学检查提示肝内多发占位、转移及多发淋巴结转移，确诊为混合型肝细胞癌和肝内胆管癌，临床分期为CNLC IIIb期，TNM分期为cT2N1M1（IV期）。

经多学科团队（MDT）讨论并结合《原发性肝癌诊疗指南》^[3]意见，制定了局部联合全身治疗的转化治疗策略，采用HAIC（GEMOX方案）联合度伐利尤单抗和仑伐替尼。HAIC能够一定程度上提高局部药物浓度，增强肿瘤杀伤效果，同时减少全身毒副作用；度伐利尤单抗为人源化PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制，基于优异的疗效和安全性表现，以度伐利尤单抗为基础的多个联合方案已获批晚期肝癌、胆道恶性肿瘤治疗适应症；仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制多条影响血管生成和细胞增殖的重要通路，从而发挥抗肿瘤作用。治疗4个多月后，取得令人鼓舞的疗效，即肿瘤标志物AFP由治疗前的12047ng/ml显著降低至25.1ng/ml，PIVKA-II由75000mAU/ml降至89mAU/ml。同时，影像学检查结果显示肝内病灶明显缩小，淋巴结转移较前缩小，实现大PR。

靶免联合治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。HAIC、TACE、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造手术切除机会，并且能够转化为生存获益^[3]。有研究显示，HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率。EMERALD-1研究为肝癌领域首个探索局部治疗联合靶免治疗成功的全球、多中心、随机对照III期临床试验^[4]，为临床实践提供了高级别循证证据。该患者接受局部联合度伐利尤单抗+仑伐替尼治疗的反应较好，尤其是肿瘤标志物显著下降和影像学检查结果改善，且患者未出现严重不良反应，生活质量明显提升，证实了该联合方案的有效性和安全性。期待该患者在后续治疗中获得手术切除机会，从而获得长期生存。此外，该病例也提示我们，在临床实践中需要不断探索和优化治疗方案，以期为更多肝胆恶性肿瘤患者带来福音。

参考文献

[1]Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html.
[3]《原发性肝癌诊疗指南》.
[4]Riccardo Lencioni, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI. LBA432.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYY

06月04日

魏凌

扶沟县人民医院 | 血液肿瘤科

在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势