福建医科大学在读研究生
福建省肿瘤医院住培医师
发表SCI 2篇，参与省级、厅级课题3项。
多次获得校奖学金，获得“国家住院医师规范化培训优秀学员”等称号。
2024 ASCO解读文献
Abstract 3506
FU/FA maintenance therapy with or without panitumumab (pmab) in RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) (PanaMa， AIO KRK 0212): Updated efficacy analyses
RAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的 FU/FA 维持治疗联合或不联合帕尼单抗（PanaMa，AIO KRK 0212）： 最新疗效分析
摘要
目的
PANAMA 随机试验研究比较了 RAS 野生型转移性结直肠癌在 mFOLFOX6+pmab 诱导治疗后进行 FU/FA 加或不加 pmab 维持治疗的效果。
方法
在 6 周期 FU/FA 和奥沙利铂加 Pmab 的一线诱导治疗后，将有反应的患者（SD 或 PR 或 CR）随机分配（1:1，开放标签）接受 FU/FA 加 Pmab 维持治疗或单独使用 FU/FA。 中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、再诱导 PFS（PFS re-ind）、策略失败时间 （TFS）和客观反应率（ORR）通过对数秩检验、Cox 回归和 Fisher 精确检验进行分析比较。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT01991873）上注册。
结果
FU/FA加Pmab维持治疗组的PFS明显延长（8.8 个月 vs. 5.8个月，HR=0.73（95%CI 0.56-0.94），P=0.015），OS 明显延长（29.9 个月 vs. 24.7 个月，HR=0.85 （95%CI 0.64 -1.12），P=0.24）。pmab 维持治疗后，FU/FA 加 Pmab 维持治疗组的 PFS 再观察期明显缩短（4.1个月对 7.4个月，HR=1.93（95%CI 1.33 - 2.82），P＜0.001）。 两组的TFS具有可比性（17.1个vs.15.7个月，HR=0.98 (95%CI 0.68-1.42)，P=0.92）。 在诱导期间，FU/FA+pmab 的ORR与FU/FA 相当（74.4%vs.76.4%，P=0.77），在维 持期间更高（40.8% vs. 29.3%，P=0.06），但在再次诱导时更低（8.0% vs.35.9%，P＜0.001）。详见表 1。
结论
FU/FA维持治疗中加入pmab后PFS仍然得到改善，但OS没有显著延长。在维持pmab治疗后，再次诱导pmab+mFOLFOX6并未对PFS带来益处。
解读
RAS 基因(包括 KRAS 和 NRAS)突变是结直肠癌中最常见的驱动基因突变，约40%的 患者存在 RAS 基因突变[1]。RAS 基因状态不仅影响预后，也是预测抗表皮生长因子受体 (EGFR)单克隆抗体疗效的关键生物标志物[2-3]。抗 EGFR 单克隆抗体 Panitumumab 被 FDA 批准用于RAS 野生型的mCRC晚期一线治疗（联合 FOLFOX）或单药治疗氟尿嘧啶、 奥沙利铂、伊利替康进展的后线治疗。
一、抗 EGFR 单克隆抗体在 mCRC 治疗中的价值
抗 EGFR 单抗联合化疗是 mCRC 一线的标准治疗模式，得到国内外多项指南的一致推 荐。VOLFI 研究显示，将帕尼单抗加入 FOLFOXIRI 三联方案可将客观缓解率提高至 87.3%， 远高于单纯 FOLFOXIRI 方案[4]。PRIME 研究显示，帕尼单抗联合 FOLFOX4 一线治疗 RAS 野生型患者的中位无进展生存期为 10.0 个月，明显优于单药组的 8.6 个月(HR=0.80，P=0.01)，总生存期也有改善趋势(23.9 个月 vs 19.7 个月，HR=0.88，P=0.17)[5]。帕尼 单抗单药亦是化疗耐药 RAS 野生型患者的一种治疗选择。一项 III 期研究发现，与最佳支持 治疗相比，帕尼单抗单药组的无进展生存期显著延长(HR=0.45)，客观缓解率为 17%[6]。 因此，无论是联合化疗亦或是单药使用，帕尼单抗均可为 RAS 野生型 mCRC 患者带来较佳 获益。
二、RAS 野生型转移性结直肠癌维持治疗的现状与争议
抗 EGFR 单克隆抗体在 mCRC 治疗的作用已经得到广泛认可，近年来的研究方向也逐渐向“维持治疗”进军。抗 EGFR 单抗有着高效低毒的特点，使之具有维持治疗潜力。抗 EGFR 单抗一线诱导治疗的前提下，目前有三种维持治疗策略：(1)继续使用抗 EGFR+化疗 维持；(2)换用抗 VEGF+化疗维持；(3)单纯化疗维持。然而，哪种维持治疗模式是最佳的， 目前现有证据较少。一项 II 期研究发现，减量的卡培他滨联合西妥昔单抗作为维持治疗， 患者的总生存期中位数可达 27.4 个月[7]。另一项研究也显示，与化疗单药相比，西妥昔单 抗维持治疗可显著改善左侧 RAS/BRAF 野生型患者的总生存期(46.4 个月 vs 31.1 个月)[8]。 今年 ASCO 年会中纳入口头报告的 PANAMA-AIO KRK 0212 研究也给我们做出了一些新 的方向性的指引[9]。
三、PANAMA(AIO KRK 0212)研究有望引导 RAS 野生型 mCRC 维持治疗新方向
PANAMA(AIOKRK0212)研究这是一项2期、随机、多中心、开放标签、平行组研究，旨在评估接受一线Panitumumab联合FOLFOX治疗的RAS野生型结直肠癌患者，使用氟尿嘧啶联合或不联合Panitumumab维持治疗的疗效与安全性。该研究2021年首次进行研究结果报告[10]，在248名RAS野生型mCRC患者中，FU/FA加Pmab维持治疗组的PFS显著改善，且接受FU/FA加Pmab的患者的客观缓解率为40.8%，而单独接受FU/FA的患者为26.0%（OR=1.96；95%CI：1.14至3.36；P=0.02）。根据今年最新的报告，共有265名患者进行随机，248名患者接受维持治疗（实验组125例，对照组123例），两组患者基线特征基本一致，共有100名患者接受了进展后FOLFOX+Panitumumab的再诱导治疗（实验组50例，对照组50例），在经历约6年的中位随访时间以后（实验组64m，对照组59.7m），所有患者中止治疗。结果显示，FU/FA加Pmab维持治疗组的PFS仍有得到改善，但OS没有显著延长。而在维持pmab治疗后，再次诱导pmab+mFOLFOX6并未对PFS带来益处。虽然研究达到了主要研究终点PFS（8.8mvs5.8m），即一线治疗后使用EGFR+化疗维持治疗的无疾病进展生存期优于单独化疗维持，但是从OS和TFS的结果来看，两种治疗模式并没有统计学上的差异（OS:29.9mvs24.7m,TFS:17.1mvs15.7m）。造成该结果的主要原因考虑为进展后使用EGFR+化疗再诱导的有效率下降。此外，基于该研究样本的测序结果，Stahler教授团队深入挖掘了mCRC患者新的预后生物标志物[11]。研究结果显示在PANAMA(AIOKRK0212)研究中196名有mRNA表达数据的患者中，分别有103名(52.6%)、97名(49.5%)和84名(42.9%)观察到AREG、EREG和AREG/EREG联合表达。且无论何种治疗，与低表达相比，AREG/EREG联合高表达均与PFS延长（7.7vs.5.8个月，HR0.69（95%CI0.51–0.93），P=0.016）、OS（30.1vs.24.4个月，HR0.58（95%CI0.41–0.82），P=0.002）。在接受Pmab+FU/FA维持治疗时，AREG/EREG联合高表达的肿瘤与数值更长的PFS、OS和更高的ORR相关。在PFS（P=0.003）和OS（P=0.016）方面观察到AREG/EREG联合表达与治疗有显著的相互作用。这些结果该研究在探究mCRC维持治疗方案之外的又一重大突破，也为探究RAS野生型mCRC新的预后生物标志物提供了一个新的方向。自2021年以来，PANAMA(AIOKRK0212)研究的结果一步步为我们解答了是否联用帕尼单抗的维持治疗是否能给RAS野生型mCRC患者带来获益。该研究给临床维持用药提供了一定的指导，在一线使用EGFR+化疗治疗后的维持治疗，是继续使用EGFR+化疗好还是化疗好。目前，尽管抗EGFR单克隆抗体在转移性结直肠癌的治疗领域取得了显著的成果，但挑战也随之而来。评估不同化疗方案与抗EGFR单克隆抗体联合的获益程度，探究联合免疫检查点抑制剂治疗的潜力，以及挖掘的预后生物标志物，尚需要很多临床医学和循证医学证据来证明。
杨春康教授—福建省肿瘤医院
何鸿鑫医师深入分析了 PANAMA(AIO KRK 0212)研究的背景和结果，并详细探讨了抗 EGFR 单克隆抗体在 RAS 野生型转移性结直肠癌患者维持治疗的现状和挑战。其对 PANAMA(AIO KRK 0212)研究的解读不仅全面展示了 FU/FA 联合帕尼单抗的维持治疗方 案的治疗效果，以及 RAS 野生型 mCRC 新的预后生物标志物研究方向，还敏锐地识别出 目前 RAS 野生型转移性结直肠癌患者维持治疗的局限性和未来发展的方向。这些分析对于 推动 RAS 野生型转移性结直肠癌患者维持治疗领域的进步具有重要的科学价值和实践意义
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[1] García-Alfonso， P， Grande， E， Polo， E， et al. The role of antiangiogenic agents in the treatment of patients with advanced colorectal cancer according to K-RAS status. ANGIOGENESIS. 2014; 17 (4): 805-21. doi: 10.1007/s10456-014-9433-6.
[2] Boeckx， N， Peeters， M， Van Camp， G， et al. Prognostic and Predictive Value of RAS Gene Mutations in Colorectal Cancer: Moving Beyond KRAS Exon 2. DRUGS. 2015; 75 (15): 1739-56. doi: 10.1007/s40265-015-0459-x.
[3] Camp ， ER ， Ellis ， LM. CCR 20th Anniversary Commentary: RAS as a Biomarker for EGFR--Targeted Therapy for Colorectal Cancer-From Concept to Practice. CLIN CANCER RES. 2015; 21 (16): 3578-80. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2900.
[4] Modest， DP， Martens， UM， Riera-Knorrenschild， J， et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized， Open-Label， Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J CLIN ONCOL. 2019; 37(35): 3401-3411. doi: 10.1200/JCO.19.01340.
[5] Douillard， JY， Siena， S， Cassidy， J， et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. ANN ONCOL. 2014; 25 (7): 1346-1355. doi: 10.1093/annonc/mdu141.
[6] Amado， RG， Wolf， M， Peeters， M， et al. Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J CLIN ONCOL. 2023; 41 (18): 3278-3286. doi: 10.1200/JCO.22.02758.
[7] Wang，L，Liu，Y，Yin，X，et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020; 3 (7): e2011036. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11036。
[8] Yang， X， Guo， G， Zhou， H， et al. 120P Improved clinical outcomes with cetuximab maintenance therapy in left-sided RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A real-world study of Hunan cancer hospital ANN ONCOL. 2023; 34 S1516. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.255.
[9] Modest, D, Karthaus, M, Fruehauf, S, et al. FU/FA maintenance therapy with or without panitumumab (pmab) in RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) (PanaMa, AIO KRK 0212): Updated efficacy analyses. J CLIN ONCOL. 2024; 42 (16_suppl): 3506-3506. doi: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.3506.
[10] Modest, D, Karthaus, M, Frühauf, S, et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). J CLIN ONCOL. 2021; 39 (15_suppl): 3503-3503. doi: 10.1200/jco.2021.39.15_suppl.3503.
[11] Stahler, A, Hoppe, B, Keilholz, L, et al. Combined amphiregulin and epiregulin expression as a prognostic and predictive biomarker of panitumumab (Pmab), fluorouracil, and folinic acid (FU/FA) or FU/FA maintenance therapy following Pmab FOLFOX induction in RAS wildtype metastatic colorectal cancer (mCRC): PANAMA trial (AIO-KRK-0212). J CLIN ONCOL. 2024; 42 (16_suppl): 3528-3528. doi: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.3528.
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