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【35under35】刁彦文医生：突破HER2壁垒，探索晚期结直肠癌靶向治疗更优策略

05月26日

作者：刁彦文

医院：辽宁省肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

刁彦文

医学硕士、主治医师

医学硕士
辽宁省肿瘤医院消化内科二病区主治医师
主要专业方向为消化系统恶性肿瘤的综合诊疗，对食管癌、胃癌、肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等疾病具有丰富的诊疗经验，擅长恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗、营养支持等综合治疗。

ASCO2024解读文献

Abstract 3509

Final results of a phase 2 study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC (MOUNTAINEER)

图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性mCRC II期研究的最终结果（MOUNTAINEER研究）

摘要

背景

HER2过表达/扩增（HER2阳性）在转移性结直肠癌（mCRC）患者中约占3%-5%，在RAS/BRAF野生型（WT）mCRC患者中约占10%。MOUNTAINEER研究（NCT03043313）的初步结果显示，图卡替尼（TUC，一种高度选择性的HER2 TKI）联合曲妥珠单抗（Tras）在化疗耐药的HER2阳性 mCRC患者中安全有效，其确认的ORR为38.1%，中位DOR为12.4个月，中位OS为24.1个月。此次，我们更新了MOUNTAINEER的最终分析结果。

方法

MOUNTAINEER是一项多中心、开放标签、随机、II期试验，纳入HER2阳性、RAS野生型的标准治疗进展或不耐受且既往未接受HER2靶向治疗的mCRC患者。试验包括三个队列，队列A采用TUC（300 mg PO BID）+ Tras（8 mg/kg 负荷剂量IV随后6 mg/kg IV Q3W）治疗，另两个队列按4:3随机接受TUC+Tras（队列B）或TUC单药治疗（队列C）。队列C中患者在影像学进展或在第12周时未达到完全或部分缓解时，允许交叉接受TUC+Tras。最终分析的研究终点包括盲态独立中央审查（BICR）的DOR、BICR的PFS、OS和安全性。

结果

自首次分析以来延长了16.1个月的随访（数据截止日期，2023年11月2日），目前中位随访持续时间为32.4个月（IQR，25.1-46.7）。共有116名患者接受了至少1个疗程的治疗（队列A+B，N = 86；队列C，N = 30）。在队列A+B中，BICR的中位DOR为15.2个月（95% CI，8.9-20.5），BICR的中位PFS为8.1个月（95% CI，4.2-10.2），中位OS为23.9个月（95% CI，18.7-28.3）。在队列C交叉后（N = 28），中位DOR未达到（95% CI，2.8个月-未达到），队列C的中位OS为21.1个月（95% CI，17.0-未达到）。在队列A+B中最常见的TEAEs是腹泻（66.3%）、疲劳（44.2%）和恶心（34.9%）。大多数TEAEs为低级别，随着随访时间的延长，发生率基本一致，最常见的3级以上TEAE是高血压（7.0%）。在队列A+B中，导致TUC停药的TEAEs发生率5.8%，这与首次分析的结果相同。在队列C中，交叉后最常见的TEAEs是腹泻（39.3%）、背痛（21.4%）和发热（21.4%）；最常见的3级以上TEAE是AST增加（10.7%）。在所有队列中，没有由TEAEs引起的死亡，也没有发现新的安全信号。

结论

TUC+Tras在化疗耐药的RAS WT HER2阳性 mCRC患者中耐受性较好，并在更长的随访中显示出持续的疗效，证明了该组合长期的临床疗效意义。TUC+Tras是HER2阳性 mCRC后线去化疗的重要治疗方案。目前正在进行的MOUNTAINEER-03试验（NCT05253651）中，探索TUC+Tras联合化疗用于HER2阳性mCRC的一线治疗的疗效，值得期待！

解读

HER2阳性结直肠癌临床特征

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，近来年随着精准诊断技术的提升及精准治疗理念的成熟，Her-2阳性的结直肠癌逐步引起大家的关注。既往研究显示，CRC患者的HER2基因扩增/突变比例约4.8%-7%，HER2过表达与KRAS/BRAF基因状态显著相关,在RAS/BRAF野生型肠癌患者中，HER2过表达的比例较高，约为10%，而在KRAS突变患者中HER2扩增较为罕见。HER2表达状态与肿瘤原发部位相关，PETACC-3研究中局部进展期远段结肠癌相比于近段肠癌更容易出现HER2或EGFR基因扩增。HERACLES-A 试验中，在HER2扩增的结直肠癌患者中，远端结肠癌占64%，直肠癌占21%，近端结肠癌只占15%。在转移部位上，HER2阳性结直肠癌更容易发生脑转移。HER2过表达在晚期结直肠癌中的预后价值尚不明确。

HER2阳性结直肠癌治疗选择

对于HER2阳性晚期肠癌，既往多项针对曲妥珠单抗单药治疗或联合化疗的研究结果均不尽如人意，直至双靶联合治疗的出现，这一困境才得以打破。在NCCN结直肠癌诊疗指南中，HER2扩增型CRC的后线治疗可选策略包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、德曲妥珠单抗（T-DXd），以及基于MOUNTAINEER研究前期结果纳入的tucatinib+曲妥珠单抗。亦是基于MOUNTAINEER研究，FDA于2023年1月19日加速批准了tucatinib联合曲妥珠单抗在既往接受治疗的RAS野生HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌中的适应证。本次ASCO会议中公布的MOUNTAINEER研究的最终分析结果显示，tucatinib联合曲妥珠单抗的DOR长达15.2个月，中位OS为23.9个月，队列C的生存数据中，交叉用药后OS亦长达21.1个月，均进一步证实了tucatinib联合曲妥珠单抗的持久疗效及良好的耐受性。近期一项纳入了包括MyPathway研究、HERACLES研究、DESTINY-CRC01研究及MOUNTAINEER研究等多项研究的Meta分析显示抗HER2靶向治疗的客观缓解率（ORR）为31.33%，疾病控制率（DCR）为74.37%，这样的疗效在肠癌的末线治疗着实令人鼓舞。进一步对上述多种方案比较分析显示，T-DXd的DCR最高，超过了80%，Tucatinib联合治疗具有最高的完全缓解率（CR），为3.57%。我国学者也对HER2阳性结直肠癌患者进行了相关研究。浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队2022年在Cancer Science杂志发表的研究显示，采用曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性复发/转移性结直肠癌，中位随访10.7个月时总人群ORR为22.2%， DCR为61.1%，中位PFS为3.4个月，其中RAS野生型患者的中位PFS达到4.3个月。无论全球数据还是中国学者的研究数据均提示HER2过表达或扩增结直肠癌患者可以从抗HER2治疗中获益。在临床工作中，需结合患者的肿瘤特征、治疗意愿、药物的可及性等综合评估选择。

HER2阳性结直肠癌治疗未来可期

目前多项研究证实了HER2阳性mCRC患者的抗HER2治疗（不同的双抗HER2模式及新型抗HER2药物，如ADC等）的潜力，尤其对KRAS野生型肿瘤的患者，均表现出的良好疗效和可控的安全性，为这一患者群体带来了新的希望。但是，目前的治疗策略仍面临挑战，如何排兵布阵及如何克服对抗HER2治疗的耐药性等问题都是未来研究需要着力解决的重要问题。在本次公布MOUNTAINEER研究最终分析的队列C中，tucatinib进展后交叉应用tucatinib联合曲妥珠单抗，仍获得较好的生存获益。针对不同的抗HER2药物后线治疗，何种给药顺序最优目前暂无定论。对于后线用药的排兵布阵，仍需进一步探索以避免交叉耐药、实现疗效获益最大化。当前的抗HER2靶向治疗均是三线后的治疗，未来随着研究的深入，抗HER2靶向治疗将会逐渐前移，从三线向二线及一线推进，甚至到围术期治疗。比如目前正在开展的MOUNTAINEER-03即为评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及mFOLFOX6用于一线治疗HER-2阳性mCRC的3期随机对照试验（NCT05253651），作为tucatinib联合曲妥珠单抗获批的验证性试验，我们也期待MOUNTAINEER-03研究能为HER2阳性晚期肠癌一线治疗注入新力量。借鉴胃癌抗HER2治疗的经验，靶免化的联合治疗被纳入指南、广泛应用，在HER2扩增的结直肠癌中，抗HER2靶向治疗与化疗以及免疫治疗的联合也将成为未来关注的焦点。Her-2过表达、扩增或者突变导致EGFR单抗耐药，可作为其疗效预测的生物标志物，对于左半肠癌，在抗HER2和抗EGFR之间该如何抉择，抗EGFR同时是否可尽早联合抗HER2治疗？虽然现有的回顾性分析数据不足以支持该治疗策略，但未来将会开展相应的探索以进一步积累证据，为HER2阳性CRC患者带来更好的疗效提升！

指导老师点评

董茜教授—辽宁省肿瘤医院

随着新型抗Her2药物的研发进步及抗HER2治疗策略的不断优化，HER2变异肠癌的疗效在不断刷新！首先，HER2人群除HER2过表达或扩增，目前也关注到HER2突变及HER2低表达人群；其次，抗HER2治疗策略，由既往单抗的失败到双抗的逆袭，由单纯的双抗HER2,到双抗HER2 plus的探索；第三是治疗线数，目前多数II期探索研究数据多为后线治疗，从疗效数据及疾病特征上来看，抗HER2治疗应尽量前移。本文分享者刁彦文医生从文献的数据出发，通过对HER2阳性CRC的治疗现状进行深入学习及思考，提出深刻且有前瞻性的观点，HER2变异CRC作为一类特殊分型的人群，精准诊治势在必行，未来可期！

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长