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【35under35】吴楠蝶博士：靶向CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在实体肿瘤和胃/胃食管交界部肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果：I期剂量递增和扩展研究

06月08日

作者：吴楠蝶

医院：南京大学医学院附属鼓楼医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

吴楠蝶

主治医师、肿瘤学博士

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主治医师
北京癌症防治胃癌专委会委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤学专委会委员
以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇。
参与科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金4项。参编肿瘤个体化治疗英文专著两部、中文著作三部。

ASCO2024解读文献

Abstract 2519

Safety and preliminary efficacy results of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with solid tumors and gastric or gastro-esophageal tumors: A phase 1 dose escalation and expansion study

靶向CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在实体肿瘤和胃/胃食管交界部肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果：I期剂量递增和扩展研究

摘要

背景

CLDN18.2在多种实体肿瘤尤其是胃癌中广泛表达，可能是抗肿瘤治疗的潜在新靶点。IBI389是一种靶向CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原诱导免疫协同作用。本研究是一项I期临床研究的初步结果，评估了IBI389在晚期实体肿瘤患者中的安全性和有效性。

方法

研究纳入了不能耐受标准治疗或标准治疗失败的晚期实体瘤患者。IBI389单药剂量递增采用加速滴定和经典的3+3设计（0.003 mg/kg至600 mg/kg）。选定的剂量水平在晚期胃/胃食管交界部肿瘤患者（G/GEJ C）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中进行扩展研究。主要研究终点是安全性评估。次要研究终点是根据RECIST v1.1标准评估治疗的有效性，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

截至2024年1月9日，共计入组114名患者（男性：67.5％，中位年龄：60.0岁，G/GEJ C：32.5％，PDAC：57.9％，IV期：81.6％）。剂量递增过程中未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。112名（98.2％）患者出现了治疗引起的不良事件（TEAEs），其中76名（66.7％）患者出现了3级以上TEAEs。治疗相关的不良事件（TRAEs）发生在111名（97.4％）患者中，其中63名（55.3％）患者出现了3级以上TRAEs。最常见的3级以上TRAEs（>4％）是γ-谷氨酰转移酶增高（21.9％），淋巴细胞计数减少（13.2％）和恶心（4.4％）。与细胞因子释放综合征（CRS）相关的不良事件发生在65名（57.0％）患者中，其中1名（0.9％）患者出现了3级CRS，没有4级或5级CRS。TEAEs导致剂量中断和治疗终止的患者分别为44名（38.6％）和8名（7.0％）。IBI389在CLDN18.2表达大于等于10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了初步疗效。既往接受过2线以上治疗的G/GEJ C患者接受不同剂量的IBI389（从10mg/kg至600 mg/kg，n=26），8名患者达到部分缓解（PR），11名患者达到疾病稳定（SD）。ORR为30.8％（95％CI：14.3-51.8），DCR为73.1％（95％CI：52.2-88.4）。

结论

IBI389在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性，且在CLDN18.2阳性G/GEJ C患者中展现出初步疗效。

解读

Claudin 18.2是一种主要存在于非恶性胃上皮细胞中的紧密连接分子，在恶性转化过程中会出现在肿瘤细胞表面，使其成为肿瘤靶向治疗的一个靶点。Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，弥漫型胃癌以及胃印戒细胞癌比其他亚型更可能Claudin 18.2表达阳性。目前，包括Claudin 18.2抗体、Claudin 18.2双特异性抗体、Claudin 18.2抗体-药物结合物（ADCs）和Claudin 18.2特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞在胃癌Claudin 18.2研发赛道激烈角逐。

Zolbetuximab是第一种针对Claudin 18.2这个靶点的开发药物。基于III期临床试验SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）试验的数据结果，Zolbetuximab联合化疗已经在日本获批在HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌适应症。在SPOTLIGHT试验中，Zolbetuximab组联合mFOLFOX6化疗方案的中位无进展生存期（PFS）为10.61个月，安慰剂联合化疗组为8.67个月，中位总生存期（OS）为18.23个月，安慰剂联合化疗组为15.54个月。GLOW研究中，Zolbetuximab联合CAPOX治疗组的中位PFS显著优于对照组，分别为8.21个月和6.80个月。患者总体生存期得到了实质性的延长，中位OS分别为14.39个月和12.16个月。除了Zolbetuximab，多款其他Claudin 18.2单抗也进入III期临床阶段。

CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了临床阶段，其中之一便是CMG901（AZD0901）。KYM901研究(NCT04805307)在2024ASCO会议中报告了CMG901的I期临床研究最新数据。89例可评估的Claudin 18.2高表达(定义为≥20%肿瘤细胞中Claudin 18.2染色强度≥2+)胃癌/胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的的客观缓解率(ORR)为35%，疾病控制率(DCR)为70%。Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌患者的中位PFS为4.8个月，中位OS为11.8个月。在安全性方面，CMG901表现出了良好的安全性和耐受性。

CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段。2024ASCO会议中报告了靶向Claudin18.2的自体CAR-T产品CT041的I期临床试验（NCT03874897）的结果。在可评估疗效的胃癌患者中，CT041的 ORR 和 DCR 分别为 57.4% 和 83.0%。中位 PFS 和中位 OS 分别为 5.8 个月和 9.7 个月。目前Claudin18.2的双抗靶点主要为4类，分别是CD3/Claudin18.2、4-1BB/Claudin18.2，CD47/Claudin18.2以及PD-L1/Claudin18.2。本项摘要为CD3/Claudin18.2双抗靶点在胃癌中的最新研究结果。CLDN18.2单抗的既往研究是需要化疗药物的联用才能展现较好的抗肿瘤的效果，其主要基理是化疗药物在一定程度上可以改善肿瘤外部免疫细胞的浸润。该CD3/Claudin18.2双特异性抗体单药即可高效率和高选择性地杀伤CLDN18.2表达的肿瘤细胞，其机制为通过同时结合肿瘤细胞上表达的Claudin18.2抗原和T细胞上的CD3分子，破坏掉胃癌封闭的微环境，让外部免疫细胞充分的浸润到肿瘤中来，并诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。与传统的免疫疗法的机制不同，该抗体可通过CD3分子直接刺激T细胞活化，无需T细胞受体与主要组织相容性复合体—肽段复合物的结合，也不依赖T细胞活化的共刺激信号分子。该抗体活化T细胞后可促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。本项摘要的研究结果显示，CD3/Claudin18.2双抗具有高效且安全可控的抗肿瘤作用，后续针对该抗体的进一步研究可能为Claudin18.2阳性的胃癌肿瘤患者带来治疗新选择。

指导老师点评

魏嘉教授—南京大学医学院附属鼓楼医院

吴楠蝶医生所解读的这篇摘要着眼于探讨靶向CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在实体肿瘤和胃/胃食管交界部肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果。结果显示，IBI389在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性，且在CLDN18.2阳性G/GEJ C患者中展现出初步疗效。吴医生本篇对于Claudin18.2的靶点研究的解读逻辑清楚、观点鲜明，知识点全面，掌握了当前关于Claudin18.2在胃癌治疗的临床热点与难点问题。

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参考文献

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长