四川省肿瘤医院胸外科住院医师
复旦大学 临床医学博士
近3年以第一作者/共同第一作者在Pharmacological Research、Journal of Thoracic Oncology等杂志发表SCI论文8篇，累计影响因子：49.8分；发表中文核心期刊1篇。
以第一发明人获批发明专利1项。
以项目负责人获批四川省科技厅基金1项（2024年）、院优秀青年基金1项（2023年）。
会议：2021年 CCO（中国肿瘤学大会）壁报；2022年 CCO（中国肿瘤学大会）壁报；2022年 The 25th ASGCT(The American Society of Gene & Cell Therapy)壁报；2022年 The 75th JATS(Annual Scientific Meeting of the Japanese Association for Thoracic Surgery) 壁报 2项。
ASCO2024解读文献
Abstract 4032
Global, randomized, phase III study of tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced/ metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306 update): Minimum 3-year survival follow-up
全球性、随机、III期临床试验：替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌（RATIONALE-306更新）：最少3年生存随访结果
摘要
背景
RATIONALE-306（NCT03783442）是全球首个研究抗程序性细胞死亡蛋白1疗法联用化疗的一线治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌的研究。在中期分析中，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，总生存期差异有显著的统计学意义和临床意义，且安全性可控。在中期揭盲后，我们在此报告随访至少3年的最新疗效和安全性数据。
方法
研究入组了既往未经系统治疗、不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者，在随机分组（1:1；之前是否接受根治性治疗和研究者选择的化疗进行分层）后，分别每三周静脉注射替雷利珠单抗200毫克（A组）或安慰剂（B组）一次联合化疗（铂类加氟嘧啶或铂类加紫杉醇），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。研究的主要终点是意向治疗人群的总生存期。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和反应持续时间（DoR），均为INV，以及安全性。
结果
共有649名患者入组（A组：326人；B组：323人）。在不少于36.0个月的研究随访中，A组与B组（表）的OS、PFS和DoR相较中期报告均保持改善。替雷利珠单抗联用化疗组与安慰剂联用化疗组OS的危险比（HR）为0.70（95%CI：0.59，0.83）。此外，与中期报告类似，A组和B组相比，全部（96.6% vs 96.3%）和3级（67.0% vs 64.5%）治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率无明显差异。但A组造成治疗中断的治疗突发不良事件（32.1%）高于B组（22.1%）。且在A组和B组中，分别有29.9%和19.6%的患者发生了严重不良反应事件；分别有1.9%和1.2%的患者发生了致死的不良反应事件。
结论
经过不少于3年的随访，在晚期/转移性食管鳞癌患者中，与安慰剂联用化疗组相比，替雷利珠单抗联用化疗组继续显示出有临床意义的OS和PFS改善和持久的抗肿瘤获益，且未出现新的安全性信号。
解读
RATIONALE-306三年随访数据亮眼
晚期食管癌预后差，既往在化疗时代，5年生存率低于5%[1]。近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用彻底改变了食管鳞癌的治疗格局。本次解读的RATIONALE-306研究是替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞癌的全球多中心、随机、对照、双盲、III期临床试验。研究入组了无法手术切除且未接受过系统治疗的局部晚期复发/转移性ESCC患者，随机分组（1:1；按地区、之前是否接受根治性治疗和研究者选择的化疗进行分层）后接受每3周一次的替雷利珠单抗200 mg（实验组）或安慰剂（对照组）联合化疗（铂类联合氟嘧啶或铂类联合紫杉醇），直至疾病进展或发生无法耐受的毒性反应。主要终点为意向治疗人群的总体生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。研究共入组亚洲、欧洲、北美及澳洲等地区共162家中心的649患者（A组326例，B组323例）[2]。
2023年4月，Lancet Oncology杂志报道了该项研究的中期分析数据，证实了替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS、中位PFS和ORR等各项疗效终点与对照组相比均达到显著差异：中位OS达17.2个月 vs 10.6个月，中位PFS达7.3个月 vs 5.6个月，ORR为63.5% vs 42.2%。此次ASCO大会则更新了该研究随访至少36个月的结果。与中期分析结果类似的，相比对照组，替雷利珠单抗联合化疗组对3年OS（22.1% vs 14.1%）、PFS（15.0% vs 2.9%）和DoR（17.7% vs 5.0%）仍有显著改善。此次3年随访数据的公布显示出令人振奋的治疗效果，进一步验证了替雷利珠单抗在晚期一线食管癌治疗的优异疗效。此外，对比在2023年ESMO大会上发布的2年数据，可见经过又1年的随访，实验组的PFS和DoR率变化不大（2年PFS率为18.1%，3年为15%；2年DoR率为19.9%，3年为17.7%），在一定程度上体现了免疫治疗起效便有望长期获益的特性。而且，此次3年随访中亦未发现新的不良事件，也印证了替雷利珠单抗的长期安全性和耐受性良好。
RATIONALE-306研究中国亚组患者获益明显
中国作为全球食管癌发病风险最高的地区之一，每年食管癌新发病例数和死亡人数均超全球的一半[3]，且以鳞癌为主[4]。由于起病隐匿，许多患者确诊时已处于进展期甚至晚期，总体预后较差，为社会及患者家庭带来了巨大负担。因此改善这部分患者的预后一直是国内食管癌治疗的热点问题。RATIONALE-306研究入组的649例患者中，有370名（57.0%）来自中国，其中实验组182例，对照组188例，两组患者基线特征平衡[2]。
对中国亚组患者的分析显示得到了和总研究人群类似的结果，实验组和对照组的对比如下：中位OS：16.6 vs 11.2个月，HR 0.69；中位 PFS：8.3 vs 5.6个月，HR 0.58；客观缓解率（ORR）：64.8% vs 44.1%，HR 2.33；中位DoR为7.4 vs 5.7个月。说明替雷利珠单抗联合化疗从统计学意义和临床意义上均为中国食管癌患者带来显著生存获益。
从安全性方面来看，中国亚组的患者对替雷利珠单抗联合化疗的方案仍可安全耐受。实验组和对照组的不良反应发生率相似，治疗相关的不良反应（TRAE）总发生率为98.8% vs 98.9%，3级及以上TRAE发生率为72.9% vs 73.4%，严重TRAE发生率为27.6% vs 21.2%，导致死亡的TRAE发生率分别为2.9% vs 1.6%[5]。
免疫治疗显著改善晚期食管鳞癌患者预后
目前已有多项关于PD-1单抗治疗食管鳞癌的研究公布了长期随访数据。2024年Keynote-590研究公布的最新数据显示，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗带来了5年生存率的大幅提升，10%以上的患者可以生存5年以上。特别是在PD-L1 CPS评分≥10的食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的5年生存率达到13.8%，是化疗组（3.7%）的 3.7倍。并且，亚组分析显示即使PD-L1 CPS评分＜10的患者同样能够从帕博利珠单抗联合化疗中获益[6]。类似地，2024年ASCO-GI大会上公布的Checkmate-648长期随访研究显示，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的45个月OS率为16% vs 8%，PFS率为5% vs 0%；DoR为8.4 vs 5.7个月[7]。这些长期随访数据进一步验证了免疫治疗可以给晚期食管癌患者带来长期生存。另外，今年发表在Nature Medicine的GEMSTONE-304研究也达到了PFS和OS双终点[8]。真实世界研究也进一步了验证了晚期食管癌患者能从免疫治疗中明显获益，ESCORT-RWS为一项前瞻性真实世界研究，纳入接受了含卡瑞利珠单抗方案治疗的晚期食管癌患者，结果表明卡瑞丽珠单抗对晚期食管鳞癌患者的有效性和安全性数值总体上优于关键临床试验（ESCORT，ESCORT-1st）中观察到的结果，对于三线及以上的患者也显示很好的生存获益[9]。
免疫治疗为基础的综合治疗在食管鳞癌治疗领域
目前，PD-1单抗免疫治疗联合化疗已经成为晚期食管癌治疗的一线标准方案。[10]而且，免疫治疗联合靶向治疗±化疗或双免疫联合治疗等以免疫治疗为基础的多种治疗模式的探索也在积极进行中。比如有II期研究发现接受安罗替尼+PD-1抑制剂+紫杉醇+卡铂组/PD-1抑制剂+紫杉醇+卡铂组/紫杉醇+卡铂的ORR分别为90.0% vs 43.3% vs 23.3%，中位PFS分别为13.4个月 vs 7.2个月 vs 4.8个月，表明安罗替尼联合免疫和化疗一线治疗显示出优异疗效[11]。此外，首个PD-L1+TIGIT双重免疫抑制联合化疗一线治疗食管鳞癌的SKYSCRAPER-08研究在2024年更新的数据也证明了双免+化疗方案在食管鳞癌治疗中的潜力，经过至少14.5个月的生存随访后，tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组的中位中位OS为15.7个月，安慰剂+化疗组为11.1个月（HR：0.70；95% CI：0.55，0.88；P= 0.0024）。并且两组间治疗相关不良事件（TRAEs）之间无显著差异：59.6%的患者（Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组）和56.4%的患者（安慰剂+化疗组）发生了3/4级TRAEs；2.6%的患者（Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组）和0.9%的患者（安慰剂+化疗组）发生了5级TRAEs[12]。
展望
食管癌是严重威胁我国人民生命健康的疾病，如何提高食管癌患者生存率是现在临床亟待解决的难题之一。目前，免疫治疗在食管癌治疗领域取得重大突破，最近多项临床研究更新的数据都报道了振奋人心的结果，标志着食管癌已经进入免疫治疗时代。同时也期待更多的临床试验数据，为进一步指导食管癌的治疗提供循证学依据。并探索出更好的治疗模式，让更多食管鳞癌患者获益，在延长患者生存期的同时，提高患者生活质量！
冷雪峰教授-四川省肿瘤医院
张欢博士针RATIONALE-306研究的三年随访数据进行分析和解读，其证实了替雷利珠单抗联合化疗显著改善晚期食管鳞癌患者的生存期。这项研究设计严谨，采用了全球多中心、随机、对照、双盲的III期临床试验方法，数据充分，具有较高的科学性和可信度。研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗组在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）方面均有显著改善，且这些改善在三年随访期间保持稳定，显示出持久的抗肿瘤效果。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗的总体不良反应发生率与安慰剂联合化疗相当，未出现新的安全性信号，表明该治疗方案在临床应用中具有较好的耐受性。更重要的是，中国亚组患者的数据进一步支持了这一结论，表明替雷利珠单抗联合化疗在中国食管鳞癌患者中同样有效和安全。作为全球食管癌发病率最高的地区之一，中国每年新发病例和死亡人数均超过全球的一半，因此这一发现对改善中国患者的预后具有重要的临床意义。这一研究为晚期食管鳞癌的治疗提供了重要的临床证据，标志着食管癌已经进入免疫治疗时代，同时也为临床医生和外科医生在未来针对围手术期开展研究奠定了一定基础，期待更多临床试验数据为进一步指导食管癌的治疗提供循证学依据，并探索出更好的治疗模式，让更多患者从中获益。
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苏公网安备32059002004080号
