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【Nature Review】肿瘤治疗抗体药物

05月26日

来源：王一树

肿瘤治疗的最大挑战是如何在对正常细胞损害最小的情况下根除癌细胞。

应对这一挑战，已开发出靶向治疗，比化疗疗效显著提升。而抗体药物是靶向治疗药物家族的重要成员，它们对目标抗原具有非常高的特异性，可以直接或间接杀死癌细胞。早期的单克隆抗体被开发出来直接对抗癌细胞上的靶点。随后是连接器技术的进步，开始了抗体-药物偶联物(ADC) ，将细胞毒性有效载荷引导到癌细胞。我们对T细胞生物学的理解的提高导致了免疫检查点抑制抗体如PD-1、PD-L1 的产生，这通过激活T细胞间接杀死癌细胞。而最近，双特异性抗体被合成设计用来重新引导病人的T细胞杀死癌细胞。

一篇刚刚发表 nature reviews cancer 的文章给我们带来了全览，今天我们来全面聊一聊抗体药物。

在过去的25年里，抗体疗法出现了爆炸式增长。自1997年以来，已有超过50种基于抗体的肿瘤治疗方法获得了美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)的批准。除了基于抗体的治疗方法外，抗体片段还用于生成嵌合抗原受体(car)，用于T细胞工程（CAR-T）。

总览：抗体药物

抗体由两个相同的轻链和重链组成，它们由二硫键结合在一起，类似于Y形结构。每个轻链和重链都包含一个变量（VL和VH）结构域，负责抗原结合和常数（CL和CH）结构域确定抗体的半衰期和抗体功能。

根据每个物种的肽序列量，抗体分为鼠源、人鼠嵌合、人源化和全人源。从药物后缀可以分出他们究竟是哪种抗体：o是鼠源，xi是人鼠嵌合，zu是人源，mu是全人源。

不同类别的抗体药物

根据结构和作用机制，治疗性抗体可分为三种不同的形式: 单特异性抗体、双特异性抗体和药物偶联抗体（最近大火的ADC）、毒素偶联抗体（TDC）及放射性同位素偶联抗体（最近火在布局的RDC）。机制就不在这里展开了，相信大家有一定的了解。

为我们所熟知的单抗药物

如下图展示了已经被批准或者即将被批准的治疗肿瘤药物，在各个瘤种被我们熟知。

Belantamab mafodotin mafodotin被撤回，但可能会根据正在进行的试验获得重新批准。Teclistamab（人源化和人类抗体的组合）被认为是人抗。

近年来的明星：免疫检查点抑制剂药物

过去十年，一组完全不同的单特异性抗体——靶向免疫细胞调节检查点——对肿瘤患者显示出显著的临床疗效。FDA批准和EMA批准的11种免疫检查点抑制抗体现在被用于治疗超过20个瘤种，包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌，并且更多的这些抑制抗体预计将在不久的将来获得批准。免疫检查点抑制剂在大多数肿瘤类型中的反应率在20-30%之间。然而，某些恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和皮肤肿瘤，微卫星不稳定性高(MSI-H)肿瘤，PDL1表达升高的肿瘤，或高TMB(每兆碱基≥10个突变)，以及一些与病毒相关的肿瘤具有更高的应答率。

如下图展示了已经被批准或者即将被批准的治疗肿瘤免疫检查点抑制剂药物，它们是近年来的明星，让无数患者获益指，也给各厂家财报带来了漂亮的数字。

还在摸索道路的：双抗药物

与单特异性抗体不同，双特异性抗体结合两种不同的抗原或表位。抗原既可以定位在同一个靶细胞上，也可以定位在不同的细胞上。针对两种不同细胞的双特异性抗体主要是T细胞接合物，将肿瘤细胞与效应T细胞交联；因此，它们被命名为T细胞接合器(TCE)双特异性抗体。在交联后，效应T细胞被激活，通过释放细胞毒性颗粒和淋巴因子来杀死结合的目标癌细胞。另一类双特异性抗体参与由同一目标细胞表达的不同抗原，例如两种不同的生长因子受体。这种双特异性抗体通过阻断目标生长因子受体的增殖信号，激活NK细胞和巨噬细胞来杀伤癌细胞，从而杀死目标细胞。

说他们正在摸索道路，还是不确定性，我们知道有几个双抗失败了，最近很有名气的EGFR-MET ami双抗数据看起来不错，却因安全性饱受争议，双抗何时能在临床广泛认可还需时日。

下图是已经或即将获批的双抗药物：

下图是双抗研发史：

新明星与新希望：偶联抗体药物

偶联药物最近比较火，毒性有效载荷(如抗体-药物偶联物ADC)、细菌或植物毒素(免疫毒素)或放射性同位素RDC)相关联的抗体，这些抗体增强了抗体杀死癌细胞的能力，从机制上来讲更加精准。

在这一类抗体中，ADC是迄今为止使用最广泛的形式，如第一三共和az合作的Enhertu不仅已经在FDA获批了pan tumor适应症，在今年ASCO也是大放异彩，尤其对于HER2低表达乳腺癌亦显示了喜人疗效。除此而外，各家的无论HER2、HER3、TROP2等ADC都在积极研发和数据报道中。

下图是已经或即将获批的抗体偶练药物：

毒素偶联抗体和放射性同位素偶联抗体虽尚未得到广泛采用，但最近各大药厂纷纷下场布局收购核素药物。（扩展阅读：从诺华预付10亿美元收购Mariana Oncology咱聊聊核药）

多聊两句核药吧：

抗体-放射性同位素结合门由与放射性同位素连接的靶向抗体组成。放射性同位素释放α-颗粒或β-颗粒，导致靶细胞dna链断裂，导致细胞死亡。抗体-放射性同位素偶联物不需要内化诱导细胞死亡，这比ADC和免疫毒素(包括旁观者效应)具有独特的优势。α-粒子是带正电的大粒子，由两个质子和两个中子组成，有效范围为~ 50-100 μm。相比之下，β-粒子是带负电荷的小电子(比α-粒子小约8000倍)，其有效范围约为0.5-10 mm，但具有更小的dna损伤能量138。β粒子发射体的例子包括碘-131、镥-177和钇-90。

目前RDC批准数量有限，临床使用率低，很大原因是因为需要一个由医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、药理学家和物理学家组成的多学科团队来开发和应用，且管理、运输包括处理都非常复杂，有这样的能力的意愿并不多。

尽管目前诺华的Pluvicto显示出令人激动的生意数据，各大药厂也纷纷布局，但在我国何时可以如其他抗体药物般铺开确实是个未知数。

下图是抗体偶练药物研发史：

抗体药物的挑战与未来

肿瘤药物开发是一个艰巨的过程，成功率为3-7%。目前缺乏关于特异性肿瘤抗体治疗成功率的数据，但约18%的治疗性抗体(包括肿瘤在内的所有适应症)进入I期试验后进入药物上市。这些低数字反映了药物开发过程中遇到的许多障碍。

治疗性抗体的开发是一个资源密集的多方协作过程。首先需要产生针对目标抗原的大量抗体，然后选择一些具有理想结合性和生物物理特性的主要候选物。然后使用小鼠模型在体内测试铅抗体的有效性，使用非人类灵长类动物测试毒性和药代动力学，然后进行首次人体临床试验。多种抗体在小鼠模型中显示出良好的疗效，但由于在非人类灵长类动物或首次人体试验中的毒性，导致临床开发失败。

尽管如此，下面描述的几种抗体显示出令人鼓舞的临床前和临床数据，并可能在未来几年改变患者护理。以下为常见实体癌和血液学癌的抗体靶点。这些图表显示了美国前15种癌症类型的死亡百分比与经批准的抗体和后期临床试验中的抗体所针对的抗原的数量。

基于抗体的治疗方法在肿瘤领域具有很大的前景，因为抗体可以提高与靶标结合的精确水平。挑战仍然存在，但新的目标和各种新颖的设计和工程的进步有望为这些挑战提供解决方案。基于过去25年所显示的趋势，我们完全可以大胆预测，将会有更多基于抗体的治疗方法获批在不远的将来爆炸式增长。

Ref：https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x