中山大学肿瘤防治中心 血液肿瘤科 副主任医师，硕士生导师
中国老年医学会血液学专业委员会实验诊断学组成员
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会血液专业组成员
广东省预防医学会血液肿瘤防治专业委员会委员
广东省健康管理学会血液病专业委员会委员
广东省医疗安全协会血液病分会委员
广东省女医师协会血液分会委员会委员
广州抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
广州抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
HGMWG骨髓瘤工作组成员
熟悉多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤的内科诊疗，参与多项血液肿瘤全球/全国多中心临床试验。目前主要从事血液肿瘤的精准诊疗及免疫代谢转化研究，以第一/通讯作者（含并列）在JNCI，Cinical Cancer Rsearch, Leukemia, EJC, BJH等国际高质量期刊发表SCI论文多篇，研究成果曾获ASH、EHA、CSCO会议的口头汇报邀请及摘要展示，主持科研项目获国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、广州市科技局和希思科临床肿瘤学基金会资助。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 105
Results from the randomized phase 3 DREAMM-8 study of belantamab mafodotin plus pomalidomide and dexamethasone (BPd) vs pomalidomide plus bortezomib and dexamethasone (PVd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)
DREAMM-8 研究：belantamab mafodotin联合泊马度胺、地塞米松对照PVd（硼替唑米、泊马度胺、地塞米松），PFS主要研究终点中期分析结果
摘要
背景
近年来，随着初诊多发性骨髓瘤三联及四联新药组合方案的推广，骨髓瘤在整体一线治疗疗效提高的同时，也亟需探索后线高有效新药的组合。前期belantamab mafodotin联合治疗的DREAMM-7试验提示，在既往接受过≥1线治疗的骨髓瘤患者中，belantamab mafodotin联合Vd（硼替唑米、地塞米松）组相对于daratumumab-Vd组，其无进展生存时间（PFS）明显改善。在此次2024年ASCO会议上，DREAMM-8 研究更是重磅报告了belantamab mafodotin的另一种组合方案BPd（belantamab mafodotin联合泊马度胺、地塞米松），相对于对照PVd（硼替唑米、泊马度胺、地塞米松）组，初步达到PFS主要研究终点的中期分析结果。
方法
DREAMM-8是一项随机、开放、多中心的III期临床试验，旨在评估既往接受≥1线包含来那度胺治疗的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者使用BPd对比PVd治疗的疗效及安全性。入组人群按1:1的比例随机分配至BPd组（28天一个疗程）：belantamab mafodotin 2.5 mg/kg IV（D1, 第一疗程），1.9 mg/kg（D1, 第二及以上疗程） + 泊马度胺 4 mg（D1-21，所有疗程） + 地塞米松 40 mg（D1, QW，所有疗程），或PVd组（21天一个疗程）：泊马度胺 4 mg（D1-14，所有疗程） +硼替佐米1.3 mg/m2 皮下（D1, 4,8, 11 [第1-3疗程]; D1, 8 [第9及以上疗程]） + 地塞米松 20 mg（给药当天和给药后1天）。
结果
一共有155名及147名患者分别被随机分到BPd组及PVd组。在中位随访21.78个月（范围：0.03-39.23个月）后，BPd 组及PVd组的中位PFS分别为未达到NR（95% CI：20.6-NR) vs. 12.7个月（9.1-18.5个月），两组比较的HR为0.52（95% CI：0.37-0.73；P < 0.001）。BPd组及PVd组的12个月PFS率分别为71%（95% CI：63-78%） vs. 51%（95% CI：42-60%）。BPd组及PVd组的ORR分别为77%（95% CI：70.0-83.7%）vs. 72%（95% CI：64.1-79.2%）。BPd组及PVd组的的完全缓解率分别为40%（95% CI：32.2-48.2%）vs. 16%（95% CI：10.7-23.3%）。两组的中位缓解持续时间分别为NR（95% CI：24.9-NR） vs. 17.5个月（95% CI：12.1-26.4个月）。尽管OS的数据尚未成熟。但BPd组的OS亦呈现更优的趋势（HR= 0.77；95% CI：0.53-1.14）。在BPd组和PVd组中，分别报告了>99%和96%的患者发生不良事件。在接受BPd治疗的患者中，89%的患者出现眼部不良事件（其中CTCAE 3/4级占43%），而PVd组有30%的患者出现眼部不良事件（其中3/4级占2%）。不良反应基本是可控的，并且与既往已知的单个药物安全性基本一致。
结论
结论：DREAMM-8研究表明，在既往≥1线治疗的RRMM中，BPd相对于PVd的PFS获益具有统计学及临床意义。BPd治疗还与更深和更持久的缓解有关，显示出良好的OS优势趋势，并且安全性可。
（临床试验注册信息：NCT04484623）1。
解读
Belantamab mafodotin，商品名亦称为Blenrep，是由靶向BCMA单克隆抗体Belantamab与细胞毒药物monomethyl auristatin F（MMAF）偶联而成。其中Belantamabs为人源化抗BCMA IgG1单抗，BCMA在多发性骨髓瘤细胞中高表达，介导下游肿瘤生长、增殖、转移、耐药等多种信号，为目前多发性骨髓瘤理想及热门的治疗研发靶点。而MMAF为一种微管抑制类药物，通过阻断微管聚合抑制细胞的有丝分裂，使肿瘤细胞停止于G2/M其并诱导其凋亡1。Belantamabs与MMAF的结合，使药物靶向表达BCMA的骨髓瘤细胞，内化后于溶酶体中降解释放出MMAF诱导肿瘤细胞凋亡，并通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）及抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）介导对肿瘤细胞的杀伤作用2。
Belantamab mafodotin的化学结构图2
Belantamab mafodotin是骨髓瘤首个ADC药物，且已开展了DREAMM1-9系列的多维临床研究2。在DREAMM-2的研究中，Belantamab mafodotin在接受过≥3线治疗的多发性骨髓瘤中单药2.5mg/kg组的总缓解率（ORR）为31%，3.4mg/kg组的总缓解率（ORR）为35%，两组中位PFS 分别为2.8和3.9个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为NR和6.2个月。且该入组人群中达类妥尤单抗耐药者分别占100%和92%3。基于此，Belantamab mafodotin于2020年8月接连获得FDA和EMA的加速审批用于至少接受过4种既往治疗（包括CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发难治多发性骨髓瘤。
Belantamab mafodotin的DREAMM系列研究2
然而，遗憾的是，2022年11月，Belantamab mafodotin的验证性III期试验DREAMM-3宣告失败，结果未能达到PFS的主要终点4。在接受过≥2线治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发难治骨髓瘤患者中，Belantamab mafodotin单药对比泊马度胺-地塞米松的HR为1.03（95% CI：0.72-1.47；P=0.56），尽管Belantamab mafodotin组的mPFS更长（11.2个月 VS. 7个月），但差异并不显著。Belantamab mafodotin组与对照组ORR分别为41%和36%，完全缓解率分别为25%和8%，DOR分别为NR和8.5个月，中位OS分别为21.2和21.1个月4。基于这个阴性结果，Belantamab mafodotin在同年12月被FDA撤出美国市场。2023年9月，Belantamab mafodotin也因EMA拒绝转正批准而面临挑战。
DREAMM-3研究主要研究终点PFS的K-M曲线4
尽管如此，不可否认的是Belantamab mafodotin无论在临床前动物实验数据还是在DREAMM系列的总体研究中疗效还是不错的。进一步分析DREAMM-3数据时，我们可以看到两组的入组人群线数还是存在一定差别，belantamab mafodotin 组中位线数为4线，泊马度胺-地塞米松组为3线，belantamab mafodotin 组既往接受过≥6线治疗的患者占到15%，为泊马度胺-地塞米松组的的两倍（7%）4。提示入组患者线数的偏移。Belantamab mafodotin 组及泊马度胺地塞米松两组PFS曲线相交于前3个月，分析前3个月内的治疗中断情况，其中 belantamab mafodotin与泊马度胺-地塞米松组中分别有16%和13%患者延迟给药，24%和24%患者减少剂量，47%和35%停药。两组间3-4级不良事件的总体频率相似2。因药物毒性而停药的发生率相当，大多数停药与疾病进展相关，可排除毒性导致停药对疗效的影响。反而提示可能存在belantamab mafodotin原发耐药人群，值得进一步探索belantamab mafodotin获益人群的疗效标记物。同时在后续4个月到15个月的PFS曲线中，belantamab mafodotin较泊马度胺-地塞米松组逐渐拉开距离，也对应了缓解持续时间的 Kaplan-Meier 曲线，两组之间明显且早期的分离，提示belantamab mafodotin组的缓解持续时间更长，对应了两组的中位缓解持续时间分别为NR和8.5个月，中位至缓解时间分别为2.1个月和1.5个月4。与DREAMM-2不同的是DREAMM-3入组的患者更靠前线，其中CD38单抗耐药人群仅占42%，泊马度胺-地塞米松方案仍有一定疗效，也可能是最终影响结果的原因5。因此DREAMM-3的失败并不代表belantamab mafodotin没效，只能提示单药在既往≥2线治疗后的骨髓瘤中优势有限，尤其在目前多个BCMA靶点其他作用机制药物（如双抗、CART）的冲击下，充满挑战。对此，GSK在另一条赛道——联合治疗中另辟蹊径，推出了DREAMM-7及DREAMM-8的重磅数据1,6。在这两个联合治疗的DREAMM研究中，分别揭露了belantamab mafodotin联合Vd对比DVd，与belantamab mafodotin联合Pd对比PVd的高有疗性及安全性。
在这两项研究中，所入组人群会比DREAMM-2及DREAMM-3更前线，为2线及以上患者，相对患者的耐受性也较好，更适合联合治疗，在DREAMM-7的更新的数据中，BVd的中位PFS为36.6个月，足足比对照组DVd（中位PFS：13.4个月）的多23个月（HR=0.41；95% CI, 0.31-0.53；P=0 .00001）。ORR分别是82.7% vs.71.3%，完全缓解率分别是34.6% vs 17.1%6。在更新的高危细胞遗传学亚组中，BVd组相对DVd组也同样展示出的PFS上的明显优势6。类似的，在此次DREAMM-8的中期报告中，BPd联合组相对于对照组也有接近2倍的mPFS延长1,7。缓解深度及缓解时间也较对照组明显提高，提示了belantamab mafodotin在二线及以上人群中与常规PI类及iMids药物良好的协同作效应1,7。但我们同样也看到在两个研究中都提到联合用药患者，belantamab mafodotin联合组相对于对照组有更多的严重不良事件，尤其是眼部的不良事件，致9%的患者治疗中断7。尽管所报道的不良事件为可控的，经治的大多数视力损害为可逆，但这仍然提示了该类药物的眼部毒性，需更多的预防及监测，做好疗效与毒性的平衡。
DREAMM-8研究主要研究终点PFS的K-M曲线7
作为多发性骨髓瘤首个BCMA-ADC药物，belantamab mafodotin的研究历程充满曲折，前期单药的疗效有限使得其成为上市后最快被撤的ADC药物。然而，随着DREAMM-7及DREAMM-8两项联合方案的强势回归，belantamab mafodotin有望在联合用药赛道上卷土重来再获上市，为复发难治骨髓瘤的临床治疗再增添一利器。不过，随着目前CD38单抗药物挤进一线，DREAMM-7及DREAMM-8的对照组略显苍白，能否在未来市场占据骨髓瘤后线治疗，可能还有待DREAMM后续系列在belantamab mafodotin对比其他BCMA靶点药物（如双抗、CART）的探索结果，毕竟在既往单药研究的数据中，belantamab mafodotin还是略显差距。
梁洋教授—中山大学肿瘤防治中心
本项解读的这项摘要报告了复发难治多发性骨髓瘤的又一项重要进展，靶向BCMA的ADC类药物blenrep在头对头随机对照3期临床试验中，证实了其联合泊马度胺地塞米松的三药方案优于硼替唑米-泊马度胺-地塞米松这样一个经典的二线三药方案。blenrep降低了48％的进展风险，提高了24％的完全缓解率，随着数据的成熟未来有可能证实OS的获益。这可能是改变复发难治多发性骨髓瘤指南的里程碑研究。该项解读全面清晰，不仅展示了本研究的研究背景，方法，主要结论和临床意义，也对blenrep该药的前世今生做了精彩的论述，对于读者全面了解多发性骨髓瘤治疗版图的演进沿革有较大帮助，值得细读。
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1.Suzanne T, Meral B, Luděk P, et al. Results from the randomized phase 3 DREAMM-8 study of belantamab mafodotin plus pomalidomide and dexamethasone (BPd) vs pomalidomide plus bortezomib and dexamethasone (PVd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA105). DOI：10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA105. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234910.
2.GlaxoSmithKline. BLENREP (belantamab mafodotin-blmf): US prescribing information. 2020. https://www.accessdata .fda.gov/. Accessed 7 Aug 2020.
3.Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Pivotal DREAMM-2 study: Single-agent belantamab mafodotin (GSK2857916) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) refractory to proteasome inhibitors (PIs), immunomodulatory agents, and refractory and/or intolerant to anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs). Journal of Clinical Oncology 2020;38(15_suppl):8536-8536. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8536.
4.Dimopoulos MA, Hungria VTM, Radinoff A, et al. Efficacy and safety of single-agent belantamab mafodotin versus pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-3): a phase 3, open-label, randomised study. Lancet Haematol 2023;10(10):e801-e812. (In eng). DOI: 10.1016/s2352-3026(23)00243-0.
5.Rodriguez-Otero P, Tamariz LE, San-Miguel JF. Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Lancet Haematol 2023;10(10):e786-e787. (In eng). DOI: 10.1016/s2352-3026(23)00278-8.
6. Maria-Victoria M, Pawel R, Marek H, et al. DREAMM-7 update: Subgroup analyses from a phase 3 trial of belantamab mafodotin (belamaf) + bortezomib and dexamethasone (BVd) vs daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 7503). DOI：10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7503. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231718.
7.Dimopoulos MA, Beksac M, Pour L, et al. Belantamab Mafodotin, Pomalidomide, and Dexamethasone in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2024 (In eng). DOI: 10.1056/NEJMoa2403407.
苏公网安备32059002004080号
