湖北省肿瘤医院 肿瘤内科淋巴瘤专科 医 师
研究生毕业于上海交通大学医学院
湖北省肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会 秘 书
致力于淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌及肺癌等疾病的诊治，发表SCI论文多篇
ASCO2024解读文献
Abstract 7002
A phase II prospective study of camrelizumab combined with pegaspargase, etoposide, and high-dose methotrexate in patients with natural killer (NK)/T-cell lymphoma
卡瑞利珠单抗联合培门冬酶、依托泊苷和大剂量甲氨蝶呤治疗NK/T细胞淋巴瘤的II期前瞻性研究
摘要
背景
目前已有研究探索将免疫检查点抑制剂用于治疗NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），并显示出治疗潜力。本研究探讨了卡瑞利珠单抗（一种PD-1单克隆抗体）联合培门冬酶、依托泊苷和大剂量甲氨蝶呤（CLAMP）治疗NKTCL患者的疗效和安全性。
方法
这项单臂II期研究招募了NKTCL患者。患者被分为两组：A组为早期（Ann Arbor分期I/II）患者；B组为晚期（Ann Arbor分期III/IV）及复发难治（RR）患者。A组接受受累区域放疗联合3-4个周期的CLAMP治疗。B组接受6个周期的CLAMP治疗。CLAMP方案的具体给药如下：培门冬酶2500 U/m²，第1天；依托泊苷100 mg/m²/天，第1-3天；大剂量甲氨蝶呤3 g/m²，第4天；卡瑞利珠单抗200 mg，第7天。
结果
2020年7月至2022年12月，共有41例患者参与了本研究，其中包括36例新诊断的和5例复发的NKTCL患者。14例患者具有2-4个NKPI风险因素（Ann Arbor分期III或IV，存在B症状，区域淋巴结受累，乳酸脱氢酶升高），为中枢神经系统（CNS）浸润高风险。一名患者合并噬血细胞综合征（HLH）。治疗结束后，整体队列显示完全缓解（CR）率为87.80%（36/41），部分缓解（PR）率为7.32%（3/41），总缓解率（ORR）为95.12%（39/41）。A组患者的ORR为100%（19/19），B组患者的ORR为90.91%（20/22）；仅B组的2例患者在治疗期间病情进展。合并HLH的患者获得CR并且无病生存超过12个月。随访期间无患者出现HLH或CNS受累。中位随访时间21个月时，5例患者（12.20%）死亡；其中3例因病情进展死亡，2例因与治疗无关的感染死亡。整体队列的2年无进展生存率（PFS）和2年总生存率（OS）分别为72.81%和88.03%。A组和B组的2年PFS率分别为91.67%和53.83%，2年OS率分别为91.67%和77.53%。血液毒性常见，但非血液毒性较轻，除2例患者甲氨蝶呤代谢延迟并接受透析外，非血液毒性可通过支持治疗得到良好控制。未观察到与治疗相关的死亡。
结论
CLAMP方案安全有效，并且似乎能够减少CNS受累和HLH的发生率。CLAMP方案可能是治疗NKTCL的一种有前景的选择。
解读
一、道阻且长——NK/T细胞淋巴瘤一线治疗探索之路漫漫
NK/T细胞淋巴瘤因其肿瘤细胞表达高水平的P-糖蛋白，对蒽环类药物天然耐药，以蒽环为主的化疗方案5年OS及PFS显著低于门冬酰胺酶为基础的化疗方案（5年OS 57.5%对比68.9%，5年PFS44.5%对比59.5%）[1]。来自中国的学者针对以门冬酰胺酶为基础的一线治疗方案进行了一系列研究探索，极大提升了NK/T细胞淋巴瘤一线治疗疗效。在一项早期的临床研究中，SMILE方案在III/IV期初治及复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者中的31个月随访数据显示，4年DFS为64%[2]。但该方案较强的治疗相关毒性限制了其在临床的应用。P-GEMOX方案与放疗的联合在早期NK/T细胞淋巴瘤中获得了很好的疗效，且耐受性良好[3]。张明智教授团队牵头的一项随机对照临床研究对比了DDGP方案和SMILE方案在III/IV期初治NK/T细胞淋巴瘤患者中的疗效，中位随访41.5月，DDGP组中位PFS及OS未达到，对比SMILE组6.8月及75.2月，相较SMILE组，DDGP组具有更高的ORR、3年PFS及5年OS率，且3-4级血液学毒性显著更低[4]。但尽管含门冬酰胺酶的治疗方案给NK/T细胞淋巴瘤患者生存带来了跨越性的提高，NK/T细胞淋巴瘤患者的长期生存仍远未令人满意，这些患者一旦进入复发难治，生存曲线急转直下，因而一线治疗方案的完善仍有很长的道路。
二、中枢复发与噬血——NK/T细胞淋巴瘤易被忽视的痛点
约有4-8%的NK/T细胞淋巴瘤患者在治疗中出现中枢受侵，而一旦出现中枢受累，其生存期不超过1年[5]。可惜的是NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的中枢预防甚少被讨论。哪些患者需要进行中枢预防尚无定论。一项回顾性研究显示，NKPI1-2分的中枢复发率1.8%，而3-4分的患者高达10.2%，提示在这部分患者中进行中枢预防可能是具有价值的[6, 7]。CNS-PINK高危的患者2年中枢复发率高达23%，且接受了含大剂量MTX的SMILE方案治疗的患者，确实有更低的中枢复发率[8]。但是，目前临床常规应用的NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗方案并不是均包含具有中枢预防作用的药物，例如P-GEMOX、DDGP等；而类似于SMILE这样伴随强烈不良反应的方案又令许多患者难以为继，因而已有一些学者开始探讨如何优化包含大剂量MTX的一线治疗方案。例如李志铭教授牵头的一项小样本II期临床研究中，GAD-M （吉西他滨、培门冬酶、地塞米松、大剂量MTX）方案在初治NK/T细胞淋巴瘤中总体ORR达到91.6%，CR率83.3%，5年PFS及OS分别为68.3%及77.8%，没有患者出现中枢复发[9]。提示以培门冬酶为基础，包含大剂量MTX的优化的一线治疗方案具有可观的疗效，值得进一步探索。
并发噬血细胞综合征是NK/T细胞淋巴瘤治疗中另一痛点，约35%的淋巴瘤相关噬血细胞综合征继发于NK/T细胞淋巴瘤，约有11.9%的NK/T细胞淋巴瘤患者继发噬血细胞综合征，一旦并发噬血细胞综合征，6个月生存率仅34.4%[10]。包含VP-16及DEX的方案（如L-DEP/DEP、HLH-94等）为常用的治疗方法[11]，也有学者采用GPED（吉西他滨、培门冬酶、依托泊苷、地塞米松）方案治疗初治NK/T细胞淋巴瘤合并噬血的患者获得了73%ORR的疗效，CR率36%[12]，而在抗HLH治疗之后使用PD-1抑制剂，似乎能够改善这类患者的生存[13]。
三、取长补短——新药时代NK/T细胞淋巴瘤一线方案完善
不同于B细胞淋巴瘤治疗领域新药百花齐放的景象，T细胞淋巴瘤的新药进展步伐相对缓慢。在复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者中的新药探索包括免疫检查点抑制剂、表观遗传调控药物如HDACi、信号通路药物PI3K抑制剂及JAK通路抑制剂、细胞表面靶向抗体（如CD30、CD38、CD52单抗等）等[14]。其中PD-1抑制剂及HDAC抑制剂的研究探索已被推向一线。蔡清清教授牵头的SPIRIT研究采用信迪利单坑联合P-GEMOX方案治疗晚期初治患者，总体ORR100%，CR率85%，2年PFS64%，3年OS76%，安全性良好。此外，黄慧强教授牵头的PD-1抑制剂、HDAC抑制剂联合放/化疗在初治NK/T细胞淋巴瘤患者中也获得了100%的ORR，2年PFS及OS分别为88.6%及82.4%。提示PD-1抑制剂在一线治疗中的应用具有较好的前景。
本项研究方案的设计在一线治疗中加入了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，联合了培门冬酶及具有中枢预防作用的大剂量MTX，同时联合VP-16；入组的41例患者中有14例为中枢浸润高风险，总体ORR达到了95.12%，2年PFS及OS分别为72.81%和88.03%的疗效。其中值得关注的是一例合并HLH的患者达到了CR且无病生存超过12个月，2年随访期间没有患者新发HLH或CNS受累。虽然本研究还存在着样本量较小、随访时间尚短，未能进行更多的亚组分析等局限性，但在治疗方案的设计上体现了对已有的一线方案进行取长补短、精雕细琢，获得了可观的疗效且安全性可耐受，是很好的尝试和示范。虽然NK/T细胞淋巴瘤一线治疗探索道阻且长，但在新药时代的背景下，不断尝试更优的组合方式，积跬步以至千里，相信能进一步改善NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的结局。
吴辉菁教授—湖北省肿瘤医院
薛畅医师解读的这篇摘要主要为CLAMP方案治疗初治NK/T细胞淋巴瘤的单臂II期前瞻性研究，围绕该研究方案的设计，薛畅医师结合目前NK/T细胞淋巴瘤一线治疗方案的现状、痛点及最新进展，剖析了该研究的独到之处及研究亮点，逻辑清晰，分析到位，能够为读者带来更多的思考，也期待NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗方案探索不断完善，带来更优的生存。
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