汕头大学医学院特聘教授、附属肿瘤医院主治医师
2019年毕业于南方医科大学，获得医学博士学位。
2021年进入中山大学博士后流动站，为中山大学肿瘤防治中心与佛山市第一人民医院联合招收博士后，博士后期间致力于头颈部恶性肿瘤发病机制及其靶向药物的研究。
2024年博士后出站后经汕头大学医学院高层次人才引进，担任医学院特聘教授。
至今以第一作者和/或通讯作者（含并列）发表SCI论文14篇，其中中科院1区2篇。
目前以项目负责人身份获得国家自然科学基金青年项目、中国博士后基金面上项目、广东省基础与应用基础研究基金粤佛联合基金地区培育项目等项目资助，累计纵向经费达80余万元。
ASCO2024解读文献
Abstract 6006：
Phase III randomized trial of intensity-modulated proton therapy (IMPT) versus intensity-modulated photon therapy (IMRT) for the treatment of head and neck oropharyngeal carcinoma (OPC).
调强质子放射治疗（IMPT）对比调强光子放射治疗（IMRT）治疗头颈部口咽癌的III期随机临床试验
摘要
背景
与调强光子放射治疗（IMRT）相比，调强质子放射治疗（IMPT）具有独特的生物学和物理特性，其可显著限制目标肿瘤区域外的辐射剂量，目前是头颈部肿瘤患者的新型放疗策略。本研究旨在对比接受基于IMRT或IMPT进行放化疗的头颈部口咽癌患者的临床疗效。
方法
本研究是一项多中心、随机、III期非劣效的前瞻性临床试验，研究对象为III/IV期（AJCC 7th）口咽鳞状细胞癌患者，根据HPV状态、吸烟史和是否接受诱导化疗对患者进行分层。主要评估终点是3年无进展生存率（PFS），其中疾病进展定义为复发或死亡。无效假设H0的非劣效性比值定义为1.535。次要研究终点为总生存率（OS）、治疗相关营养不良和胃造瘘管依赖性。本研究分别对意向性人群（ITT, n=440）、符合方案人群（PP, n=296）和实际治疗人群（AT, n=397）进行疗效分析。
结果
共入组来自21个治疗中心的440例患者，其中IMRT治疗组 219例，IMPT 治疗组221例。中位年龄61岁，95%的患者为HPV/p16阳性。13%患者接受诱导化疗作为初始治疗方案。所有的患者均接受包含双颈的放化疗，照射剂量70Gy/33f，其中有8%的患者在放化疗后进行颈部淋巴结清扫。中位随访时间为3.14年。在意向性人群中，3年PFS的风险比HR为0.87（95%置信区间0.56-1.35, p=0.006），OS风险比为0.63（95%置信区间0.36-1.10），这提示调强质子放疗具有保护性作用；在符合方案人群中，PFS的HR为0.85（95%置信区间0.52-1.38, p=0.009），OS风险比为0.60（95%置信区间0.32-1.12）；实际治疗人群中，PFS的HR为0.88（95%置信区间0.56-1.37, p=0.007），OS风险比为0.70（95%置信区间0.40-1.22）。因此，在上述的每项子集分析中，拒绝无效假设H0，得到IMPT疗效不劣于IMRT的结论。在毒副反应方面，与IMRT相比，IMPT使符合方案人群的胃造瘘管依赖性从42%降低至28%（p=0.019），同时，有更多的IMPT患者在治疗结束时体重比基线水平减轻<5%（24% vs 14% , p=0.037）。
结论
调强质子放疗疗效并不劣于传统的IMRT放射治疗，已经逐渐成为口咽癌患者的标准放疗方案，并具有明显减少治疗相关营养不良和胃造瘘管依赖性的优势。临床试验信息：NCT01893307。
解读
技高一筹，出类拔萃：IMPT如何实现更精准的治疗
放射治疗作为治疗肿瘤的主要手段之一，可在有效杀死肿瘤细胞的同时，尽量避免或减少肿瘤周围正常组织的损伤。自1895年物理学家伦琴发现X射线以来，放疗设备及技术与日俱进，从钴60到直线加速器，从二维放疗到三维调强、图像引导甚至四维自适应放疗等等。与此同时，计算机技术和影像技术的迅速发展也促进了光子放射治疗技术的不断革新，如调强放射治疗、容积旋转调强放射治疗、螺旋断层放射治疗、射波刀等，均在临床应用中得到进一步发展。技术的进步使得放射治疗进入了精准治疗时代，有望在保证患者生存质量的前提下进一步提高放射治疗的临床疗效[1]（图1）。
图1. 放射治疗技术的发展历程[1]
目前，直线加速器产生的X射线是放射治疗临床应用的主要射线来源，其放射物理学特性为表面剂量较低，随着深度的增加剂量逐渐增加（剂量建成区），直至达到最大剂量后，剂量缓慢跌落。因此，受到这种光子束物理特性的限制，在进行IMRT放疗时，距离肿瘤较远的正常组织也不可避免的会受到低到中等剂量的辐射（图2A 绿色曲线），从而带来相应的毒副反应。而不同于光子束的是，质子质量较大，其进入体内的能量损失过程和剂量分布曲线明显不同。质子是一种带正电荷的亚原子粒子，可在其深度剂量曲线末端形成高度受限的区域，称为“布拉格（Bragg）峰”，而布拉格峰之后能量近乎垂直跌落（图2A 红色曲线）。由于Bragg峰深度呈能量依赖性，可以根据肿瘤位置和形状将不同能量质子束Bragg峰叠加在一起，使得肿瘤后方剂量为零，肿瘤前方剂量为肿瘤峰值的1/3～2/3，通过采用2～3射束方向聚焦治疗可以实现靶区剂量的集中均匀分布，达到对肿瘤最大杀伤的同时，对周围正常组织的损伤显著减小，因此理论上具有比光子治疗技术更优的物理学优势（图2B 红色曲线代表质子束，绿色曲线代表光子束）。
图2. 质子束及光子束的百分深度剂量曲线
白璧微瑕，金无足赤：IMPT技术在其优势明显的情况下仍有不足之处
诚然，质子射束具有独特的物理学和生物学特性，布拉格峰的存在使得单能质子束的高剂量区域可以出现在指定的肿瘤深度，从而实现精确的剂量传输。与光子束相比，质子束对于毗邻多个重要器官的头颈癌而言，其剂量分布优势则更为明显[2]（图3A）。
理论上，单能质子束照射的皮肤表面剂量较光子束明显降低；然而，由于肿瘤形状及深度的不规则性，实际操作过程中物理师需要调制光束能量，以拓展足够宽度的布拉格峰覆盖肿瘤区域，拓展的布拉格峰虽然保护了正常的危及器官，但却导致皮肤表面剂量的增加（如图2A和2B红色曲线与纵轴交点所示），因此失去了其原本的皮肤保护效果[2]（图3B）。
图3. 光子束放疗计划和质子束放疗计划的剂量分布差异[2]
孰优孰劣，一较高下：IMPT与IMRT谁更具有临床疗效优势
迄今为止，IMPT治疗头颈部鳞癌的临床经验仍非常有限，绝大多数研究均停留在回顾性分析层面，并没有大型前瞻性随机对照III期实验的产生。但回顾以往研究均可发现，在鼻咽癌及口咽癌患者中，IMPT临床疗效并不逊于IMRT，而毒副反应方面除了放射性皮炎有所增加之外，余不良反应如口干、鼻饲管置入率、吞咽困难等均显著降低[3]（表1）。
表1. 质子放疗对比调强放疗的部分回顾性研究汇总[3]
近期，Chia-Lun Chang等学者在放疗学权威绿皮杂志《Radiotherapy & Oncology》发表了其团队的一项回顾性分析结果，旨在对比接受质子治疗或调强光子治疗的头颈鳞癌患者的疗效。该研究回顾性入组2015-2019年接受根治性放疗的总共60485名头颈癌患者，研究发现，质子治疗具有更好的总生存率、癌症特异性生存率，以及更低的局部区域复发率。倾向性评分匹配后接受质子治疗患者的全因死亡率 (调整风险比，aHR = 0.43)、癌症特异性死亡率 (aHR = 0.44) 和 局部区域复发率 (aHR = 0.61) 风险显著低于接受IMRT的患者[4]。美中不足的是 本研究并未对毒性反应进行评估。
在复发性头颈癌领域中，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Anna Lee教授的研究团队进行了一项回顾性队列研究，评估了复发性头颈癌患者接受质子再程放疗的疗效和安全性。研究结果显示，相比于光子束再程放疗，接受质子再程放疗的复发性头颈癌患者总生存期明显延长，但正因为生存期的延长，导致其早期和晚期并发症愈发不可忽视[5]。
然而，回顾性观察性研究仍不可避免地存在一定的偏倚及混杂因素，其证据级别不高，难以服众。而Steven J. Frank教授发起的该项前瞻性III期临床研究则真正意义上揭示了IMPT的优势，其具有不逊于传统IMRT的临床疗效及明显降低的治疗相关毒副反应。IMPT未来极有可能重塑头颈部鳞癌的放射治疗格局，但仍需要更多更长期的数据进一步确定其总生存期的获益及毒副反应，未来值得期待。
璞玉待琢，未来可期：IMPT仍需更多的数据来证明其获益
目前质子射束在物理学上的优势比较明确，但由于对射束路径内组织密度变化敏感、射程与相对生物学效应值的不确定性等因素影响，能否将质子束的物理学优势转化成临床优势仍存在很大的不确定性，是安全、有效地实施质子治疗的极大挑战。且由于缺乏随机临床试验结果支持，质子治疗的适应证和患者选择方面尚存在较多争议，并不是所有肿瘤患者都能从质子治疗中获益，仍需要进一步进行前瞻性、精心设计的研究，比较质子束治疗与IMRT的临床效果和益处，特别是在长期毒性方面的评估。得益于早期多项回顾性临床经验的鼓舞，目前全世界已启动了多项随机对照实验，以评估质子放疗的疗效及毒副反应（NCT01893307、NCT04609280、NCT04528394、NCT00592501、NCT02135042、NCT03513042、NCT04870840、DAHANCA 35）。
IMPT作为近年新兴的放疗手段，其精确性和疗效有目共睹，其不良反应瑕不掩瑜。然而，由于质子治疗设备昂贵、技术复杂、中心建设耗时长、治疗成本高等因素，导致目前无法将该技术进行大面积推广。随着研究的不断深入和质子治疗技术的持续进步，相信不久的将来，质子治疗会使更多患者得到副反应降低的长期生存。
翟田田教授—汕头大学医学院附属肿瘤医院
近年来，质子放疗的研究如火如荼，我国也在全国范围内布局质子放疗中心。与调强放射治疗、容积旋转调强放射治疗等先进的光子治疗技术对比，质子放疗具有其独特的物理学和生物学特性，有望实现肿瘤靶区更精准的剂量分布，并降低了肿瘤周围正常组织内的照射剂量，从而降低近期及远期毒副反应。对于毗邻许多重要组织的头颈癌，这种适形性及精确的剂量分布优势尤其有益。
然而，当前对质子放疗在头颈癌领域的探索仅仅停留在回顾性分析层面，并没有大型前瞻性随机对照III期实验的产生。Steven J. Frank教授该项III期临床实验无疑填补了领域空白，其指出，IMPT在头颈癌的疗效并不逊色于传统IMRT，而且毒副反应更低，耐受性更好。陈凯博士研究解读全面，观点鲜明，从质子束的物理学生物学特性入手，一针见血的指出IMPT技术亮点何在，进而逐层剖析质子治疗的优势及不足，并分析对比当前IMPT与IMRT的多项研究结果揭示临床获益，最后阐明其挑战与未来。期待越来越多中国专家学者们对质子治疗的关注能够促进其蓬勃发展，成为更加有效、安全、经济，更加适应我国国情的的治疗手段，使更多的肿瘤患者获益。
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1. Thariat J, Hannoun-Levi JM, Sun Myint A, et al., Past, present, and future of radiotherapy for the benefit of patients. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Jan;10(1):52-60. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.203.
2. Leeman JE, Romesser PB, Zhou Y, et al., Proton therapy for head and neck cancer: expanding the therapeutic window. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):e254-e265. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30179-1.
3. Nuyts S, Bollen H, Ng SP, et al., Proton Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Early Clinical Experience and Current Challenges. Cancers (Basel). 2022 May 24;14(11):2587. doi: 10.3390/cancers14112587.
4. Chang CL, Lin KC, Chen WM, et al., Comparing the oncologic outcomes of proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for head and neck squamous cell carcinoma. Radiotherapy & Oncology. 2024 Jan. doi: 10.1016/j.radonc. 2023.109971
5. Lee A, Woods R, Mahfouz A, et al., Evaluation of Proton Therapy Reirradiation for Patients With Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2250607. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.50607.
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