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【35under35】冷长森博士：免疫疗效预测新方法：人工智能的数字病理

06月08日

作者：冷长森

医院：中山大学肿瘤防治中心

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

冷长森

副主任医师，博士，博士后

中山大学肿瘤防治中心胸科
荷兰格罗宁根大学博士（PhD）
广东省珠江人才计划海外青年博士后
广东省临床医学会胸部肿瘤外科专委会秘书
欧洲肿瘤医师学会（ESMO）会员
中国抗癌协会成员
广东省抗癌协会食管癌专业委员会成员
主持国家自然科学基金青年项目、广东省自然科学基金面上项目、中国博士后基金面上项目、广东省食管癌研究所基金等研究项目
以第一/通讯作者在Plos Biology、INT J SURG等杂志上发表多篇论文，其中IF>15分2篇，在欧洲巴塞罗那举办的UEG大会上做口头报告并获奖
主要从事肺癌、食管癌、纵隔肿瘤的胸腔镜微创手术治疗、综合治疗和相关基础研究

ASCO2024解读文献

Abstract 4013

Use of artificial intelligence–based digital pathology to predict outcomes for immune checkpoint inhibitor therapy in advanced gastro-esophageal cancer

利用基于人工智能的数字病理学预测晚期胃食管癌免疫检查点抑制剂治疗的效果

摘要

背景

准确预测抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制(ICI)治疗胃食管癌的疗效和生存结局仍然是一个重大挑战。本研究使用基于人工智能(AI)的单细胞分析对数字化全切片HE图像(WSIs)进行分析，以预测ICI在两个独立的胃食管癌患者队列中的客观缓解率和生存获益。

方法

从斯坦福大学82例接受ICI治疗的晚期胃食管癌(胃、食管、胃食管结合部腺癌和鳞癌)患者和南方医科大学189例接受ICI治疗的晚期胃腺癌患者中分别获取WSIs，并使用后者的数据进行外部验证。通过深度学习模型自动检测WSIs中的肿瘤区域和进行细胞核的分割。利用多重免疫荧光开发了一种全自动细胞注释方法，并训练深度学习模型，将细胞核从HE中分为四种细胞类型(肿瘤细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)。计算了66个特征来量化肿瘤微环境中的细胞组成和细胞间相互作用。根据无进展生存期(PFS)和最佳客观缓解率（根据实体瘤疗效评价标准v1.1）评估治疗结局，并在95%置信水平报告统计学显著性。

结果

在训练队列中，描述淋巴细胞和中性粒细胞相互作用的空间特征与PFS的相关性最强(HR=0.44,95% CI 0.24-0.79, P=0.0046)。在验证队列中，与空间生物标志物阴性人群相比，空间生物标志物阳性人群的PFS显著改善(HR=0.41, 95% CI 0.27-0.61, P＜0.0001;中位至事件发生时间:19个月vs 9个月)。在预测验证队列的客观缓解率方面，联合空间特征的多变量模型的AUROC=0.81, 优于PD-L1 CPS的AUROC=0.65 (P=0.0014)，而进一步联合PD-L1 CPS的多变量模型的AUROC=0.84。

结论

单细胞数字病理学方法确定了具有预测效用的空间生物标志物，可以用于预测晚期胃食管癌ICI治疗的疗效。正在其他队列中进一步验证这些发现。

解读

根据最新全球癌症统计，食管癌发病人数位列第11位，死亡人数位列第7位，胃癌发病人数和死亡人数均位列第5位。世界每年超过110万人死于胃食管癌^[1]。大部分胃食管癌患者发现时已是中晚期，治疗效果不佳。传统的化疗作用有限，近些年，免疫治疗在胃食管癌治疗中取得了令人瞩目的成果，多项临床研究证明了抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制(ICI)在胃食管癌中有较好的治疗效果 ^[2]。然而，在临床治疗中，仍然会遇到患者对免疫治疗不敏感的情况，因此，如何筛选出能从ICI治疗中受益的患者成为亟待解决的问题。

于是，多项研究对ICI疗效预测的生物标志物进行了探索，其中PD-L1的表达显示出了一定的预测效能，针对PD-L1表达情况的CPS评分成为临床应用最多的指标，但是在临床实践中仍经常会遇到其对患者预测作用不够精准的情况，导致筛选ICI治疗优势人群出现偏差^[3]。究其重要的原因，ICI的治疗效果不仅取决于PD-L1表达情况，同时也受到肿瘤微环境、肿瘤细胞分子特征以及患者身体情况等的影响，尤其是免疫细胞对肿瘤细胞发挥作用需要极大的依赖细胞间的空间分布特征^[4]。因此，单纯PD-L1的表达水平不足以全面的展现整体的肿瘤免疫微环境等状况，也就很难精准预测所有患者的ICI疗效。

近年来，人工智能（AI）在医疗领域的应用越来越多，也有研究开始了借助AI技术实现对ICI疗效预测的探索^[5]。在本研究中，研究者使用基于AI对胃食管癌的数字化全切片HE图像(WSIs)进行了分析，自动检测WSIs中的肿瘤区域和进行细胞核的分割，利用多重免疫荧光开发了一种全自动细胞注释方法，并训练了一个深度学习模型，将细胞核从HE中分类为四种细胞类型(肿瘤细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)，计算了66个特征来量化肿瘤微环境中的细胞组成和细胞间相互作用。最终发现，在训练队列中，描述淋巴细胞和中性粒细胞相互作用的空间特征与PFS的相关性最强，同时，这一结论在独立的外部验证中得到进一步证实。而且，在预测客观缓解率方面，联合空间特征的多变量模型取得了较好的预测效能。这对指导临床中ICI疗效预测具有重要价值，今后也需要在更广泛的人群中进行验证。总之，基于AI的数字病理学分析技术为预测肿瘤免疫疗效提供了新策略。

基于AI的数字病理学保留了细胞间的空间特征，同时AI识别可以提高病理学诊断的效率和准确性，并且相比传统的组织病理学，其能够明显减轻病理学家的工作量^[6]。同时，在多重荧光免疫组化技术的帮助下，可以更好的分析免疫微环境的构成和更准确的细胞分型。近几年，基于病理切片的空间转录组测序为探索免疫微环境提供更多信息，在确定不同细胞群空间位置基础上，绘制基因表达发生的位置，为肿瘤细胞和免疫细胞微环境中的互相作用提供重要线索^[7]。

此外，目前正在研究中的其他免疫疗效预测方法还有很多，比如肿瘤免疫微环境相关标志物：如肿瘤浸润淋巴细胞、三级淋巴结构、肿瘤-间质比、T细胞炎性基因表达谱等；肿瘤细胞分子特征相关标志物：如高微卫星不稳定/错配修复缺陷、肿瘤突变负荷、基因表达谱、新抗原负荷等，其他生物标志物还有循环肿瘤DNA、血清非编码RNA、DNA甲基化、营养指标、微生物标志物等^[8]，这些免疫治疗相关标志物在胃食管癌中的预测效果仍需更多的研究数据证实，相关结果也非常值得期待！而且，随着免疫联合其他治疗方法的广泛应用，当免疫治疗与具有不同作用机制的治疗一起使用时，这些生物标志物是否会保留其预测能力，是否能够预测联合使用的药物之间的协同作用，这些是需要进一步求证的问题。

指导老师点评

傅剑华教授-中山大学肿瘤防治中心

冷长森博士对该研究摘要进行了深入解读，不仅清楚的介绍了本研究的内容，同时详细阐述了相关研究的背景知识，尤其对免疫疗效的预测手段进行了梳理，对今后免疫疗效预测的研究方向也进行了合理的展望，解读认真，依据充分，思路清晰，能够给予相关医务和科研人员启发和帮助。

【温馨提示】：如果您觉得冷长森医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Siegel, R.L., A.N. Giaquinto, and A. Jemal, Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin, 2024. 74(1): p. 12-49.
2. Sun, J.M., et al., Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet, 2021. 398(10302): p. 759-771.
3. Patel, M.A., et al., Esophagogastric Cancers: Integrating Immunotherapy Therapy Into Current Practice. J Clin Oncol, 2022. 40(24): p. 2751-2762.
4. Wang, X.Q., et al., Spatial predictors of immunotherapy response in triple-negative breast cancer. Nature, 2023. 621(7980): p. 868-876.
5. Bilal, M., et al., Role of AI and digital pathology for colorectal immuno-oncology. Br J Cancer, 2023. 128(1): p. 3-11.
6. Sobhani, F., et al., Artificial intelligence and digital pathology: Opportunities and implications for immuno-oncology. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2021. 1875(2): p. 188520.
7. Fu, T., et al., Spatial architecture of the immune microenvironment orchestrates tumor immunity and therapeutic response. J Hematol Oncol, 2021. 14(1): p. 98.
8. Park, R., L.L. Da Silva, and A. Saeed, Immunotherapy Predictive Molecular Markers in Advanced Gastroesophageal Cancer: MSI and Beyond. Cancers (Basel), 2021. 13(7).

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长