福建省肿瘤医院 胸部外科一病区，主治医师，肿瘤学博士
福州大学计算机与大数据学院联合培养硕士生导师
福建省抗癌协会肿瘤内科专委会第二届青委会委员
福建省医师协会胸外科分会第一届数字医学与应用学组委员
福建省医师协会胸外科分会第一届胸部肿瘤研究者学组委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
日本国立癌症中心短期访问学者
目前主持并完成国自然青年基金 1 项，省自然青年基金 1 项， 参与多项省基金课题，负责多项临床试验，发表 SCI 数篇，其中包括Molecular Cancer、 Autophagy 等杂志。主要从事食管癌、肺癌临床和基础研究
ASCO2024解读文献
Abstract 4000：
A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174).
纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）围手术期治疗局限期食管（E）和胃食管交界部（GEJ）腺癌患者的 II/III 期研究：新辅助病理完全缓解率（pCR）结果（ECOG-ACRIN EA2174）
摘要
背景
尽管局限期E/GEJ患者可接受根治性治疗，但死亡率仍居高不下。免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗转移性肿瘤、ICI术后辅助单药治疗可切除肿瘤均表现出生存获益，但 ICI 在新辅助放化疗或联合其他 ICI 的辅助治疗中的疗效尚不明确。本研究探索了术前NIVO+放化疗对于 E/GEJ 腺癌患者pCR 率的影响。
方法
入组患者为T1N1-3M0 或 T2-3N0-2M0 的可切除的E/GEJ 腺癌，ECOG PS 为 0-1。第一阶段，患者随机分配接受新辅助治疗：静注（IV）卡铂 AUC 2+紫杉醇 50 mg/m2（每周 1 次，连续 5 次），在治疗的第 1 周和第 3 周同时进行 41.4～50.4 Gy 放射治疗不联合（A 组）或联合 NIVO 240 mg IV（B 组）；随后接受食管切除术。
在第二阶段，二次随机分配接受 6～12 个月的辅助 NIVO 治疗，联合或不联合 6 个月的 IPI 治疗。第一阶段计划招募 278 例患者。新辅助治疗的主要终点是 pCR 率，设定 H0 = 23%， HA = 38%，统计学功效 90%，单侧 α= 0.10。辅助治疗的主要终点是比较 NIVO 与 NIVO+IPI 的无病生存期，后续该数据成熟后公布。
结果
2019年5月至2022年12月期间，共计275例患者参与第一阶段研究（A 组， n = 138；B 组，n = 137）。其中，男性占 89.5%；白人占92%，亚裔占2.2%，黑人占1.5%；中位年龄65.5岁；E = 60.4%，GEJ = 39.3%。78.5% 的患者接受了手术（A组76.1%，B组 81.0%）。A 组的 pCR 率为 21.0%（95% CI，14.5-28.8），B 组为24.8% （95% CI，17.8-32.9），无显著统计学差异（p= 0.27）。两组的手术并发症发生率相似（A 组28.7%，B组25.4%）。A 组中不低于5% 的3～4 级治疗相关不良事件，包括贫血（7例）、吞咽困难（9例）、食管炎（7例）、淋巴细胞减少（80例）、中性粒细胞减少（7例）、白细胞减少（20例）。B 组中不低于5%的3～4级治疗相关不良事件，包括贫血（10 例）、 吞咽困难（8 例）、恶心（8 例）、淋巴细胞减少（84 例）、中性粒细胞减少（20 例）、白细胞减少（31 例）。A 组发生3例治疗相关死亡事件，B组为2例。两组在化疗或放疗方面无显著差异。
结论
新辅助卡铂+紫杉醇+放疗方案中联合纳武利尤单抗未能提高可切除 E/GEJ 腺癌患者的 pCR 率。然而，考虑到 ICI 联合化疗方案既往存在支持性证据，研究者认为需要进一步了解放疗对ICI活性的影响，以优化现有治疗方案。
解读
免疫治疗目前已从晚期肿瘤的后线治疗到一线治疗，乃至手术后的辅助治疗。随着CheckMate 816和Neotorch等临床试验在肺癌治疗领域取得成功，越来越多的免疫检查点抑制剂（ICI）开始尝试新辅助治疗策略[1]。在国内，90%的食管癌为食管鳞癌，而欧美国家E/GEJ癌主要是腺癌，目前E/GEJ腺癌在我国也呈现逐渐上升的趋势。该研究对局限期E/GEJ腺癌进行免疫新辅助治疗尝试。
1.NIVO在E/GEJ腺癌的应用
首先，在E/GEJ腺癌治疗中，NIVO的应用受到关注。CheckMate-649 3期临床试验，评估了NIVO联合化疗与单独化疗相比，在未经治疗的晚期或转移性胃食管癌患者中的疗效。三年随访结果显示，对于PD-L1 CPS评分≥5的肿瘤患者和总体人群，NIVO联合化疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面均带来显著获益[2]。而另一项研究CheckMate-577，评估NIVO作为单药的术后辅助疗法，治疗E/GEJ癌患者。与安慰剂相比，手术后接受NIVO治疗患者中位无病生存期（DFS）翻倍(22.4月VS 11.0月)，确立NIVO作为术后辅助治疗的标准[3]。这两项研究将NIVO从晚期E/GEJ腺癌推到术后辅助治疗阶段。这也为局限期E/GEJ腺癌的新辅助免疫治疗提供了信心。
2.局限期E/GEJ腺癌新辅助治疗方案的选择
2012年荷兰的CROSS研究为新辅助放化疗在可手术的食管癌和食管胃交界部腺癌的应用提供了重要的证据，该研究纳入366例E/GEJ患者，其中75%为腺癌。新辅助放化疗组的治疗方案为五周期紫杉醇+卡铂方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。结果显示：全组pCR率为29%，其中鳞癌为49%，腺癌23%，R0切除率从69%提升到92%。相较单纯手术组，术前放化疗组生存优势明显，10年OS率放化疗组 vs 单纯手术组：38% vs 25%，死亡风险降低40%[4]。这也奠定了可切除局限期E/GEJ癌新辅助治疗的标准。此研究为可切除局限期E/GEJ癌的新辅助治疗标准奠定了基础，并探索了新辅助放化疗联合NIVO方案。
3.新辅助放化疗联合免疫治疗未提高可切除 E/GEJ 腺癌患者的 pCR 率
从该项研究的短期疗效结果显示，放化疗联合免疫治疗并没有增加3～4级不良事件，也没有增加手术并发症。术前NIVO加放化疗对pCR率的影响显示，联合NIVO组的pCR率为24.8%，与未联合组21%相比没有显著差异。
这项研究的pCR率与既往CROSS研究腺癌组pCR率23%相当。但目前对于pCR率能否给食管癌患者带来生存获益仍然存在争议。例如，JCOG1109研究发现，尽管放化疗组对比DCF方案有更高的pCR率，却未展现出更高的生存获益[5]；另一项欧洲NeoRes研究表明，即使pCR率更高，新辅助放化疗相较于新辅助化疗也没有生存优势[6]。因此，将pCR率作为肿瘤学替代指标的有效性受到了质疑。尽管没有pCR率的提高，本研究仍需进一步随访以明确治疗效果。
临床研究虽已证实放疗可调节宿主免疫反应，可能增强ICI效果，但本研究并未达到预期的结果。先前的CROSS研究已显示E/GEJ腺癌对放化疗并不像鳞癌那样敏感。这表明，对于腺癌，放疗提高ICI活性的潜力是有限的，需要进一步研究放疗如何影响ICI活性，以优化现有治疗方案。值得注意的是，本研究并未提供关于E/GEJ腺癌HER2和PD-L1等分子标记物表达情况的详细数据。HER2和PD-L1是E/GEJ腺癌中重要的生物标志物，它们的存在与表达水平可以预测患者对免疫治疗的反应。因此，未来在实施ICI治疗时，需要对患者进行更加精准的选择，以确保治疗策略能够针对性地提高疗效并减少不必要的副作用。
后续研究中，将对术前治疗后的患者进行NIVO维持或者NIVO+IPI维持治疗的二次随机分组，将呈现4种组合方式，以期为可切除局限期E/GEJ腺癌患者提供最佳的ICI排兵布阵策略。目前，尽管免疫治疗在食管癌治疗领域取得突破，挑战也随之而来。如何运用免疫、放疗、化疗、靶向等治疗手段进行优化组合，尚需更多的临床和循证医学证据来指导食管癌的治疗。
王枫教授—福建省肿瘤医院
王佩元博士深入分析了ECOG-ACRIN EA2174研究的背景和设计，详细探讨了放化疗与免疫治疗联合应用在提升E/GEJ腺癌患者病理完全缓解率（pCR）方面的潜力和挑战。博士的解读不仅全面展示了免疫治疗在食管癌治疗中的重要作用，还敏锐地识别出研究的局限性和未来发展的方向。在准确捕捉研究的关键要点及亮点的基础上，能够将现有治疗策略与本研究进行细致比较和深入分析。这些分析对于推动食管癌治疗领域的进步具有重要的科学价值和实践意义。
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[1] Forde, P.M., et al., Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med, 2022. 386(21): p. 1973-1985.
[2] Janjigian, Y.Y., et al., First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial. J Clin Oncol, 2024: p. JCO2301601.
[3] Kelly, R.J., et al., Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med, 2021. 384(13): p. 1191-1203.
[4] Eyck, B.M., et al., Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol, 2021. 39(18): p. 1995-2004.
[5] Nakamura, K., et al., Three-arm phase III trial comparing cisplatin plus 5-FU (CF) versus docetaxel, cisplatin plus 5-FU (DCF) versus radiotherapy with CF (CF-RT) as preoperative therapy for locally advanced esophageal cancer (JCOG1109, NExT study). Jpn J Clin Oncol, 2013. 43(7): p. 752-5.
[6] von Dobeln, G.A., et al., Neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the esophagus or gastroesophageal junction: long-term results of a randomized clinical trial. Dis Esophagus, 2019. 32(2).
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