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【35under35】杭俊杰博士：任重道远，“胰”路艰辛：晚期胰腺癌老年患者治疗方案选择的探索

06月07日

作者：杭俊杰

医院：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

杭俊杰

副主任医师、副教授、硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科副主任医师
副教授、硕士生导师
香港威尔斯亲王医院访问学者
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
主持国自然青年项目1项、省市级课题5项
获江苏省医学新技术引进奖一等奖1项
入选江苏省双创计划及深圳市鹏城优才计划
获市突出贡献人才1次
发表SCI20余篇，多次在ASCO GI、JSMO等会议展示交流

ASCO2024解读文献

Abstract 4003

A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186

一项对比吉西他滨+白蛋白紫杉醇和氟尿嘧啶+亚叶酸钙+脂质体伊立替康一线治疗晚期胰腺癌老年患者的多中心II期临床研究（ECOG-ACRIN EA2186）

摘要

背景

目前缺乏足够的循证医学数据来指导新诊断转移性胰腺导管腺癌的脆弱老年患者的治疗。EA2186是一项随机对照Ⅱ期试验，旨在为这些晚期胰腺癌老年患者探索最佳的治疗方法

方法

该研究纳入了年龄≥70岁、经组织学确认的转移性胰腺导管腺癌、ECOG评分0-2且各器官功能基本正常的脆弱老年患者。患者的脆弱性通过老年筛查评估工具（geriatric assessment，GA）来定义，该评估显示患者在功能状态、合并症、认知方面存在轻度异常或患者年龄≥80岁。患者随机分为A组：每14天用吉西他滨（1000mg/m2）和白蛋白紫杉醇（125mg/m2），或B组：每14天用5-氟尿嘧啶（2400mg/m2，持续46小时）、亚叶酸钙（400mg/m2）和脂质体伊立替康（50mg/m2）。分别于基线及之后的每3个治疗周期进行一次全面的GA和生活质量评估。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应率（RR）、安全性和生活质量。该研究具有90%的效能在0.10的显著性水平下使用单侧log-rank检验检测出中位OS在7.7个月与10.7个月（HR为0.72）之间的差异。分层因素包括年龄70-74岁与≥75岁、ECOG评分为0-1分或2分。该研究在中期分析（信息量达60.6%）时达到了OS的预计无效性边界，并由数据和安全监测委员会（DSMC）提前终止。

结果

在2020年6月至2023年10月期间，在美国的92个研究地点共纳入了176名患者，两个治疗组各88名患者。患者中位年龄为77岁(范围70-90岁)，其中49%为女性，24%的患者ECOG评分为0，64%ECOG评分为1，12%ECOG评分为2。大多数患者在认知（46%）或年龄（36%）或合并症（31.4%）方面符合“脆弱”的标准，其中一些患者甚至在多个方面都符合这一标准。两组之间的中位OS没有显著差异（A组和B组分别为4.7个月和4.4个月，p=0.72）。ASCO会议上将进一步公布PFS、RR以及导致早期停止治疗和影响低于预期生存率的因素。在数据截止时，A组的≥3级不良反应发生率为45.6%，B组为58.7%（p=0.10）；A组的≥4级不良反应发生率为7.6%，B组为14.7%（p=0.16）。两组最常见的≥3级不良反应包括贫血、中性粒细胞减少和疲劳，另外B组还包括腹泻。

结论

EA2186这项研究并未显示出这两种方案在转移性胰腺导管腺癌的脆弱老年患者中其疗效及安全性方面存在显著差异。这一结果为指导脆弱的晚期胰腺癌老年患者群体的治疗决策和关怀护理提供了重要依据。

解读

随着对KRAS、BRCA1/2等基因的探索以及mRNA疫苗、CART等技术的发展，晚期胰腺癌的治疗模式已经逐渐由单一的放化疗向化疗、靶向治疗、放疗、免疫治疗和生物治疗等多种手段相结合的模式过渡^[1]。然而，由于胰腺癌独特的生物学特性、基因检测费用昂贵及部分药物的不可及性，导致目前晚期胰腺癌的治疗仍以化疗为主。

胰腺癌的中位发病年龄约为71岁，仅20%的患者在60岁之前发病^[2]。针对晚期胰腺癌老年患者，目前暂无统一治疗模式，由于这些患者大部分体质较弱或伴随有其他慢性病、恶液质等，在一线治疗时临床上更倾向于使用耐受性较好的AG、吉西他滨或氟尿嘧啶类单药等方案。在既往的一项回顾性研究中，纳入了105例晚期胰腺癌老年患者（年龄≥ 70），其中44例接受了吉西他滨或卡培他滨单药，34例接受AG，27例接受了4药联合的方案，三组的中位OS分别为7.9、11.7和14.2个月^[3]。然而，由于入组4药联合方案的患者在年龄和KPS评分要优于另外两组，因而需要谨慎解读该项研究的结果，并关注多药联合方案对老年晚期胰腺癌患者的毒副作用。EA2186这项随机对照的II期研究首次头对头地对比了双药联合方案AG和nal-IRI+5-FU/LV在晚期胰腺癌老年患者一线治疗中的疗效和安全性，并对患者的脆弱性通过老年筛查评估工具（geriatric assessment，GA）来评估。尽管这项研究因为在中期分析时达到了OS的预计无效性边界，并由DSMC提前终止，但从中期的数据中我们可以看出，不论是AG还是nal-IRI+5-FU/LV，双药联合化疗方案在这部分患者中的疗效不容乐观，两组的中位OS分别为4.7个月和4.4个月，显著低于既往III期临床研究的结果（如MPACT研究中AG组的中位OS达8.5个月，NAPOLI-1研究中nal-IRI+5-FU/LV组的中位OS达6.1个月）^[4,5]。且从安全性的角度，两组≥3级不良反应的发生率分别为45.6%和58.7%，AG组最常见的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少和疲劳，而nal-IRI+5-FU/LV组除此之外还包括腹泻，这可能进一步导致患者的营养状态和依从性下降以及治疗时间的延迟等。

EA2186这项研究结果的公布将会让更多的临床医生关注到年龄以及体质对于老年晚期胰腺癌患者治疗方案选择的影响，并由此引发一系列的思考：（1）针对这部分患者，双药联合的化疗方案是否优于单药方案？（2）是否有相应的生物标志物（如hENT1^[6]）对一线化疗方案的选择具有预测及指导意义？（3）对老年晚期胰腺癌患者，是否有必要在单药化疗的基础上联合其他治疗方式，如放疗、靶向治疗、免疫治疗和生物治疗等？（4）在抗肿瘤治疗的基础加强营养支持治疗是否能显著改善这部分患者的生存期和生活质量？这些问题也期待进一步的研究给我们答案。在我国，尽管尚未针对这一特殊患者群体开展相应的临床研究，但既往的一些研究成果已经对这些问题的解答起到了一定的提示作用。如NOTABLE研究发现在KRAS野生型的胰腺癌患者中（约占所有胰腺癌患者的10%），吉西他滨联合国产药尼妥珠单抗相较于吉西他滨单药在不提高不良反应发生率的同时，显著延长OS至10.9个月^[7]。因而针对KRAS野生型的晚期胰腺癌老年患者，未来吉西他滨联合尼妥珠单抗也是值得进一步探索的治疗方案。

指导老师点评

常建华教授—中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

从晚期胰腺癌老年患者的治疗现状到EA2186这项研究的背景、结果解读及其后续应用于临床实践的思考与挑战，杭俊杰医生从这几方面深入解读并探讨了EA2186这项结果并不完美却引人深思的研究。尽管晚期胰腺癌，尤其是老年患者的治疗困境重重，但相信通过不断的探索努力，会为患者带来更多的希望。

【温馨提示】：如果您觉得杭俊杰医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Halbrook CJ, Lyssiotis CA, Pasca di Magliano M, Maitra A (2023) Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell 186: 1729-1754.
2. Mizrahi JD, Surana R, Valle JW, Shroff RT (2020) Pancreatic cancer. Lancet 395: 2008-2020.
3. Macchini M, Chiaravalli M, Pircher C, Zanon S, Peretti U, et al. (2021) Multidrug regimens for treatment of older patients with metastatic pancreatic cancer. Dig Liver Dis 53: 117-121.
4. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, et al. (2013) Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 369: 1691-1703.
5. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, Dean A, Shan YS, et al. (2016) Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 387: 545-557.
6. Poplin E, Wasan H, Rolfe L, Raponi M, Ikdahl T, et al. (2013) Randomized, multicenter, phase II study of CO-101 versus gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: including a prospective evaluation of the role of hENT1 in gemcitabine or CO-101 sensitivity. J Clin Oncol 31: 4453-4461.
7. Qin S, Li J, Bai Y, Wang Z, Chen Z, et al. (2023) Nimotuzumab Plus Gemcitabine for K-Ras Wild-Type Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol 41: 5163-5173.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长