东方肝胆外科医院，肝外二科，主治医师
JTCH杂志 青年编委
主持省部级课题2项和校级课题2项
2019年国际肝胆胰外科周获最佳口头报告奖
2022年CSCO百“例”挑一病例征集大赛一等奖
擅长肝胆胰外科良恶性肿瘤的外科及综合治疗，以第一作者（含共一）发表SCI论著15篇，获国家发明专利3项，计算机软件著作权12项，参编《中国临床肿瘤学年度研究进展2020》、《肝胆胰恶性肿瘤临床实践研究与解析》等专著。
ASCO2024解读文献
Abstract 4007：
International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)
瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在既往接受ICIs治疗的uHCC患者中的疗效评估：一项国际，开放标签的II期临床研究
摘要
研究背景
肝癌（HCC）患者在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗进展后，尚未确定最佳的二线治疗方案。本研究的主要目的是评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往仅接受一种ICI治疗后进展的uHCC患者的疗效。
研究方法
年龄在18岁以上、CP分级为A级、BCLC分期为B期或C期、ECOG PS评分为0或1的患者，每日口服一次90mg瑞戈非尼，连续服用3周（停用1周），每6周静脉注射一次400mg帕博利珠单抗。如果患者耐受，可以从第2疗程将瑞戈非尼剂量增加至120mg/日。帕博利珠单抗的剂量维持不变。依据先前的治疗情况将患者分为两组，队列1：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；队列2：其他免疫检查点抑制剂（单一疗法或联合疗法）。主要终点是总体缓解率(ORR)。
研究结果
来自8个国家的95名患者接受了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗。从患者的基线来看，Cohort2明显优于Cohort1。Cohort2中最常见的前线ICI为度伐利尤单抗（30%）、纳武利尤单抗（30%）、伊匹木单抗（22%）和帕博利珠单抗（19%）。总的来说，随访时间为7.1个月。两组患者接受瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的中位持续时间，Cohort 1较Cohort 2更短。在Cohort1中，ORR为5.9%；在Cohort2中，ORR为11.1%。稳定期病患比例分别为48.5%和63.0%。Cohort1的中位PFS为2.8个月，Cohort2的中位PFS为4.2个月。治疗期间患者3级不良事件（TEAE）发生率为56%，4级TEAE为5%；与药物相关的3级和4级TEAE分别为37%和3%。Cohort1中出现了一例5级药物相关不良反应（心脏骤停）。最常见的与药物相关的不良事件包括手掌-足底红斑性感觉异常症（39%）、乏力（33%）、食欲减退（32%）、腹泻（28%）和高血压（20%）。在配对患者基线和第6周第1天的巨噬细胞和血管生成RNA标志物比较中发现，RNA生物标志物经治疗后有所减少。
研究结论
瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在一线使用ICI治疗进展后作为二线治疗时显示出一定的活性，且联合用药的安全性尚可。（NCT04696055）
解读
近年来，以ICI为主的免疫治疗应用于晚期肝癌治疗的探索如火如荼。CheckMate040研究开启了Nivolumab单药治疗一线索拉非尼耐药HCC患者的先河，ORR为21%，mOS为15.6个月，疗效较好[1, 2]。在我国开展的KEYNOTE-394研究[3]，在索拉非尼或含奥沙利铂方案系统化疗耐药后接受帕博利珠单抗联合支持治疗可以较安慰剂组显著延长患者的mOS（14.6月vs 13.0月，P=0.018）。此外，免疫联合靶向治疗在晚期肝癌治疗中也显示出了比单药更好的受益。IMbrave150研究[4]首次证明贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗用于初治不可切除HCC患者的mOS长达22个月，死亡风险下降42%，药物不良反应耐受较好。ORIENT-32研究[5]证实了贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗一线治疗晚期HCC的mOS和mPFS均显著长于对照组索拉非尼。SHR-210-III-310研究[6]结果也表明阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗不可切除肝癌对于索拉非尼可以显著延长患者的PFS和OS。
随着靶免药物的不断发展和临床研究的深入探索，晚期肝癌患者的生存获得了显著的提高。然而，基于免疫单药或联合治疗后耐药进展仍是制约患者生存期延长的主要难题。目前已有多个药物在索拉非尼治疗失败后取得相对于安慰剂的阳性结果并被纳入指南，包括经RESORCE研究证实的瑞戈非尼[7]，经REACH-2研究证实用于基线APF≥400ng/ml晚期HCC的雷莫芦单抗[8]，经CELESTIAL研究证实的卡博替尼[9]，以及经AHELP研究证实的阿帕替尼[10]。然而，对于一线靶向联合免疫治疗耐药后的二线方案研究还较少。2022年ASCO GI上汇报了REFINE真实世界研究，纳入既往接受过免疫治疗的91例（9%）肝癌患者，经瑞戈非尼二线治疗后，mOS达10.2个月，提示了瑞戈非尼在一线免疫联合治疗方案耐药后仍然可能获益。在本研究中，评估了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往仅接受一种ICI治疗后进展的晚期肝癌患者的疗效。在Cohort1中，ORR为5.9%；在Cohort2中，ORR为11.1%。稳定期病患比例分别为48.5%和63.0%。Cohort1的中位PFS为2.8个月，Cohort2的中位PFS为4.2个月。治疗期间患者3级不良事件（TEAE）发生率为56%，4级TEAE为5%；与药物相关的3级和4级TEAE分别为37%和3%。既往研究也表明，瑞戈非尼独特抑制 CSF1R 、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向 p38MAPK 通路，多重免疫增敏机制，与ICI协同增效，这也为其作为免疫治疗失败后二线治疗提供了理论基础。
总之，本研究显示瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在一线使用ICI治疗进展后作为二线治疗时显示出一定的活性，且联合用药的安全性尚可。
王楠娅教授—吉林大学第一医院
李超博士所解读的这篇摘要旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往ICI治疗后进展的晚期HCC患者的疗效。该研究方法严谨、设计合理，为ICI治疗进展后的晚期HCC患者提供了新的后线治疗方案。研究显示，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在一线使用ICIs治疗进展后作为二线治疗时显示出一定的疗效，且联合用药的安全性尚可。李超博士全面解读了该研究，结合ICI治疗的前世今生，指出了ICI治疗后进展的研究难点。并从理论基础上分析了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗作为ICI进展后二线治疗方案的可能性。
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