复旦大学附属肿瘤医院 主治医师
肿瘤外科专科医师，师从中国工程院 黎介寿院士。
先后获得上海市科技英才“扬帆计划”、上海市卫健委课题、上海市法学会课题、中华医学会中华国际医学交流基金、黎介寿院士肠道基金、上海交通大学附属瑞金医院“青年助力计划”等多个不同层次的人才项目和基金。
作为一作和通讯发表SCI十余篇，最高影响因子21.6分。对手术机器人和加速康复外科有所研究，部分研究成果列入国际指南及专家共识。担任国内外多家SCI及中华系列期刊杂志青年编委。
ASCO2024解读文献
Abstract 5520
Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A final overall survival analysis of a multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial
铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术对比单纯化疗的，III期多中心、随机对照（SOC-1）研究总生存分析
摘要
背景
二次减瘤术（SCR）常常被作为铂敏感复发卵巢癌（PSR）患者的治疗手段，但目前尚缺乏高级别循证医学证据的支持。
方法
这项多中心、开放标签、随机、3期试验在中国的4个中心进行（复旦大学中山医院、复旦大学肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院）。符合条件的患者年龄≥18岁，铂敏感复发卵巢癌患者，根据先前报道的国际模型(iMODEL)联合PET-CT预测病灶是否可切除。总生存期(OS)和无进展生存期（PFS）是序贯检验的共同主要终点，并计划在209例死亡时行最终的OS分析，双侧α值为0.05。
结果
在2012年7月19日至2019年6月3日期间，研究共纳入357名患者。患者随机分配入手术组（182例）或对照组（175例）。中位随访时间82.5 个月。手术组中位OS为58.1 m，对照组中位OS为52.1 m（死亡风险比[HR]为0.80；95%置信区间[CI]为0.61~1.05；P=0.109）。总体而言，对照组中有61/175(35%)的患者在后续治疗中转入手术。敏感性分析显示，交叉至手术组的校正后的死亡HR为0.76（95%CI，0.58-0.99）（表）。当排除具有最高交叉率的中心时，与对照治疗相比，二次减瘤术提供了21.0个月的总生存期获益。在有4-19个复发部位的患者中，交叉手术率最高，为49%。有1-19个复发部位患者的死亡风险比为0.69（95%CI为0.46至1.03）。完全切除的患者具有最佳的生存结局，中位OS为73 m。患者接受第二次后续治疗的中位时间为34.8 m vs 28.1 m（HR 0.68；95%CI，0.55-0.87）。手术组182名患者中24名（13.2%）后续无复发，生存时间超60个月，而对照组175名患者中只有5名（0.6%）未复发。
复发卵巢癌手术组生存期获益提高6个月
35%的单向校正转组后，手术显著改善复发卵巢癌生存
结论
当考虑交叉效应时，二次减瘤术并未增加意向治疗人群的总生存期，但延长了总生存期。这些发现是有临床意义的，并支持了专业的中心和特定的患者中行二次减瘤术的疗效。ClinicalTrial.gov: NCT01611766。上海妇科肿瘤协作组（SGOG）。
临床试验信息:NCT01611766。
解读
虽然国内医生和患者多数认可复发卵巢癌的手术治疗，但一直以来，复发卵巢癌二次减瘤手术并没有被随机对照研究证实，是国际妇科肿瘤领域共同期待解决的重要临床问题。2014年，美国妇科肿瘤协会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照3期临床研究，包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究、美国的GOG-0213研究，以及德国的DESKTOP 3研究，三项研究的主要目的旨在证实二次减瘤手术能否成为复发卵巢癌的标准治疗。
那我们来看看另外两个研究：
美国GOG-0213研究：
2019年，美国GOG-0213研究发表在新英格兰医学杂志，研究结果发现复发卵巢癌患者实施手术并不能为其带来生存获益，相反，非手术组的总生存还比手术组多了近14个月（64.7个月对比50.6个月）。
GOG-0213试验研究主要纳入标准包括：PFI超过6个月；初始治疗接受含铂化疗时，需在最后3个疗程化疗时达到完全缓解（complete remission，CR）。排除标准包括合并腹水、复发病灶超出腹腔范围、弥漫性转移病灶、不适合或不能耐受手术患者［19］。该试验同时探索性研究了两个问题：（1）二次减瘤术能否给PSR卵巢癌患者带来生存获益。（2）化疗联合贝伐单抗的疗效是否优于单纯化疗。二次减瘤术的结果显示，手术组和非手术组的中位OS分别为50.6个月、64.7个月，中位PFS分别为18.9个月和16.2个月（HR=0.82）。手术组与非手术组的死亡风险比为1.29（P=0.08）；研究结论并未提示PSR卵巢癌患者能从二次减瘤术中获益。
该研究区别于其他两个研究设计的主要点在于：84%的患者使用了贝伐单抗维持治疗，但作者在文章中并没有提及阴性结果的原因是否是靶向治疗的原因，也未提供相关的证据。
GOG-0213研究并没有明确的患者选择标准，在中国SOC-1研究明确提出了可以手术患者的选择标准。标准采用2011年复旦大学牵头，国际多中心回顾性研究，国际合作拟合模型 iMODEL评分，结合PET-CT检查，即分期、初次手术残癌大小、无铂治疗间期、一般状况的ECOG评分、复发时CA125水平和复发是否有腹水，6项指标，总共11.9分，iMODEL≤4.7分为入选标准。95%患者接受了PET-CT检查，如果PET-CT评估肿瘤可以切除，将不考虑CA125数值，但总分仍然必须 ≤4.7。
相比于美国研究，中国SOC-1研究进一步提出衡量肿瘤治疗疗效的新标准，更关注肿瘤复发后患者是否有长期无病生存，即英文的tumor free。并提出探索性终点指标，累积无治疗生存时间（accumulating treatment-free survival, TFSa）
德国DESKTOP 系列研究：
德国妇科肿瘤临床研究协作组（German Gynecological Oncology Group，AGO）开展了DESKTOP系列研究。DESKTOP-Ⅰ试验探索并建立了AGO评分阳性标准：ECOG 0分，初次手术无肉眼残留病灶（R0）切除，无腹水或腹水≤500mL。DESKTOP-Ⅱ试验证实，AGO评分阳性患者在二次减瘤术中更容易达到R0切除。在此基础上，DESKTOP-Ⅲ试验评估二次减瘤术联合含铂化疗对比单纯含铂化疗，纳入407例首次PSR、AGO评分阳性患者，主要研究终点是OS。
AGO DESKTOP III/ENGOTov20试验是评价复发卵巢癌二次减瘤术意义的随机、对照、Ⅲ期研究。研究共入组407例首次复发、且无铂治疗间隔（TFIp）6个月以上、AGO评分好（ECOG 0分、腹水≤500 ml、第一次手术完全切除）的患者，随机分为单纯二线化疗组（非手术组）和手术+化疗组。
结果显示，手术组和非手术组的中位OS分别为53.7个月和46.0个月，中位PFS分别为19.6个月和14.0个月（P＜0.001）。手术组死亡风险下降了25%（HR=0.75，P=0.02）；亚组分析显示，手术组达到R0切除者中位OS可达61.9个月，未达到R0切除者的中位OS仅为27.7个月。结论提示，对于首次复发且PFI超过6个月的PSR卵巢癌患者，通过阳性AGO评分选择二次减瘤术，达到R0切除者有OS获益。
DESKTOP的PI是德国Kliniken Essen-Mitte的教授Philipp Harter和Andreas du Bois。其观点认为，采用 AGO 评分等，大概有一半的患者是可以考虑二次减瘤术的，其中约四分之三能够达到彻底切除。而我国的SOC-1研究采取iMODEL风险评分结合影像学PET-CT检查的方法，不同于GOG-0213完全凭主刀医生的主观判断以及DESKTOP III研究的AGO评分，SOC-1扩大了受益人群，手术的完全切除率达到了77%。
除了GOG0213和DESKTOP III、SOC-1，其他研究呢？
2022年JCO上曾发表韩国团队一项荟萃分析，为大家综合分析了全世界1983年至2021年所报道的226项的各种类型的PSR患者的SCR数据（Fig2），结果发现这些研究中死亡率降低是和彻底减瘤和满意减瘤的效果正相关的（Fig3）。随着近30年全世界妇瘤手术技术的逐年提高，所报道的二次瘤灭术的彻底和满意减瘤率逐年提升，其总OS也是程逐年提高趋势（Fig4）。通过一系列是的分析，研究者甚至认为：在铂敏感复发的患者中，尽可能付出最大努力行SCS可显著改善患者OS。
当然，目前有许多假说来解释为什么减瘤术对卵巢癌患者生存有如此显著的影响。无或最低可见的残留肿瘤可能增强辅助细胞毒性药物对肿瘤微环境的影响，降低肿瘤早期发展出耐药的风险。此外，手术清除可能上调遗传性患者的免疫反应，所有这些因素都可能推迟肿瘤的复发时间。
另一个关键的区别是这三项研究中的疾病负担。尽管超过2/3的DESKTOP III和SOC-1人群表现为多灶性疾病复发，包括腹膜癌，但在GOG213研究中，根据研究方案，腹膜癌的患者，因为疾病的扩散通常排除了在彻底的二次瘤灭术外。这导致只有5%的GOG213患者患有腹膜癌，这一数字明显低于其他两项研究。这一关键的差异可能表明，最大限度的进行肿瘤减灭术和减少瘤荷，似乎对高肿瘤负荷患者延长缓解和向未来铂耐药的时间点尤为重要。与此相反，对于无症状、低肿瘤负荷、少转移复发的患者，因复发时开始治疗的时间不确定，观察和等待策略也是可以接受的。准确识别出手术获益人群似乎是成功的关键。
当然，大多数针对SCS价值的研究都是在新的靶向药物（如抗血管生成药物和聚[ADPribose]聚合酶抑制剂）没有常规应用的时代进行。因此，常规使用贝伐单抗是否会影响手术减瘤的价值，也有待研究。
对临床实践的意义：
二次减瘤术为极具复杂性和挑战性的手术，对术者的手术技能要求高，需由经验丰富的妇科肿瘤医师实施，并由多学科团队通力协作。独立完成该手术需要较长时间的学习曲线，尤其是需要具备上腹部手术的相关经验，在争取实现较高的肿瘤切除率的同时，保证较低的手术并发症发生率和围术期病死率。选择合适的患者实施二次减瘤术至关重要，仅对有可能通过二次减瘤术手术获益的患者实施手术，可避免不必要的手术相关病死率和增加手术成本。
2023年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，PSR卵巢癌患者同时满足以下条件时可考虑实施二次减瘤术：（1）初次化疗结束后超过６个月。（2）患者一般情况好。（3）无腹水。（4）孤立病灶可以完全切除。推荐由DESKTOP-Ⅲ试验、SOC-1试验、GOG-0213试验所确立的3个评分系统即AGO评分、iMODEL评分、纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）评分用于筛选有可能通过二次减瘤术获益的患者。所以，对于铂敏感复发患者是否施行二次减瘤术，还是需要遵循“三合适原则”：合适的患者（经合适的评分系统选择患者）、合适的医生（手术水平高）和合适的医院（支撑条件好）。
程玺 -复旦大学附属肿瘤医院（ASCO本文研究者之一）
关于二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌（ROC）中的价值已争论多年，2018年发表的美国GOG-0213研究发现该手术不能改善铂复发敏感性卵巢癌患者的OS，当时引起了很大的争议。AGO DESKTOP Ⅲ和SGOG SOC-1等研究证明二次减瘤术是有意义的，达到R0完全切除时，患者会有明显的生存获益。二次肿瘤细胞减灭术是高难度的手术，R0不容易实现，且并发症非常高。
对于二次减瘤术在复发卵巢癌中的作用，AGO DESKTOP、SOC1、GOG 0213的患者筛选标准各不相同，可能会对研究结果产生影响。AGO DESKTOP证实了筛选合适患者（AGO评分阳性）、须达到R0切除作为先决条件的重要性。如果二次减瘤术达到R0，患者能够获益，这对肿瘤外科医生进行适合手术患者的筛选和手术技能提出了更高的要求；AGO DESKTOP研究中R0和R1患者的OS差别很多，R1患者的OS仅有28.8个月。
相比于美国研究，中国SOC-1研究进一步提出衡量肿瘤治疗疗效的新标准，更关注肿瘤复发后患者是否有长期无病生存，即英文的tumor free。并提出探索性终点指标，累积无治疗生存时间（accumulating treatment-free survival, TFSa）
张树医生分别解读了这三项二次减瘤术的重磅研究结果，详细分析了SOC-1研究相较于另外两项研究的优势，解读完整全面，并系统性回顾了该领域的相关研究成果，为临床医生提供了实践指导，并对未来的研究提供了方向。作为研究者之一，我们也期待有更多高质量的临床研究和数据，希望为复发性卵巢癌的患者提供更精准和适合的治疗选择。
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1.Coleman RL,et al. N Engl J Med.2019 Nov 14;381(20):1929-1939.
2.Harter P, et al. Ann Surg Oncol. 2006 Dec;13(12):1702-10.
3.Harter P, et al. Int J Gynecol Cancer. 2011 Feb;21(2):289-95.
4.Baek MH, et al. J Clin Oncol. 2022 May 20;40(15):1659-1670.
苏公网安备32059002004080号
