四川大学华西医院胸部肿瘤病房 医师
德国弗莱堡大学博士毕业
德国博士毕业一等荣誉summa cum laude
德国放射肿瘤学学会学位论文奖DEGRO Dissertationspreis(e)
海外优博计划获得者，国自然青年基金，四川省自然科学基金，四川大学从0到1基金
在Clinical Cancer Research（2019、2023两篇）、JITC（2023）、Theranostics（2024）放疗绿皮（2018）等杂志以第一作者或通讯作者发表论文十余篇
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 4
Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study
不可切除III期EGFR突变(EGFRm)的非小细胞肺癌患者在根治性放化疗后接受奥希替尼巩固性治疗：III期LAURA研究的主要结果
摘要
背景
多达三分之一的不可切除III期非小细胞肺癌患者存在EGFR突变。对于未在同步放化疗后进展的患者，巩固性度伐利尤单抗是标准治疗，但对于EGFRm NSCLC的巩固性免疫治疗的益处尚不确定，现有数据有限。奥希替尼是一种第三代中枢神经系统活性EGFR-TKI，推荐用于EGFRm晚期/转移性NSCLC以及可切除EGFRm NSCLC的辅助治疗。我们报告了全球、双盲、安慰剂对照III期LAURA研究（NCT03521154）的主要结果，评估了奥希替尼在不可切除III期EGFRm NSCLC患者在根治性放化疗后无进展时的疗效和安全性。
方法
符合条件的患者：年龄≥18岁（日本为≥20岁），WHO PS评分0/1，不可切除III期EGFRm（Ex19del/L858R）NSCLC，已接受根治性铂类为基础的同步放化疗/序贯放化疗且无进展。患者按同步放化疗对序贯放化疗、III期A对IIIB/C期以及中国对非中国分层，并以2:1的比例随机分配至奥希替尼80 mg或安慰剂每日服用组，直至进展（由盲态独立中心评估[BICR]确认）/停药。影像学检查，包括脑部MRI，在基线、每8周至48周、然后每12周进行一次，直到BICR确认的进展。BICR确认进展后提供开放标签的奥希替尼。主要终点：BICR评估的无进展生存期（PFS；RECIST v1.1）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。数据截止日期：2024年1月5日。
结果
总体上，216名患者被随机分配：奥希替尼组143人，安慰剂组73人。基线特征在奥希替尼/安慰剂组之间大体平衡：女性63/58%，III期A 36/33%，III期B 47/52%，III期C 17/15%，Ex19del 52/59%。与安慰剂相比，奥希替尼显著提高了BICR评估的PFS：HR 0.16；95% CI 0.10, 0.24；p<0.001。奥希替尼组的中位PFS为39.1个月（95% CI 31.5，不可计算）对比安慰剂组的5.6个月（95% CI 3.7, 7.4）；12个月PFS率为74%（奥希替尼）对比22%（安慰剂）；24个月PFS率为65%（奥希替尼）对比13%（安慰剂）。研究者评估的PFS（HR 0.19；95% CI 0.12, 0.29；名义p<0.001）与BICR评估的PFS一致。PFS益处在预定义的亚组中一致。中期OS分析（成熟度20%）显示奥希替尼组有利的趋势：HR 0.81；95% CI 0.42, 1.56；p=0.530；安慰剂组81%的患者在进展后接受了奥希替尼。所有原因的不良事件（AEs）在奥希替尼组和安慰剂组中分别报告为98%对88%；≥3级AEs为35%对12%；严重AEs为38%对15%。放射性肺炎：48%（奥希替尼）对38%（安慰剂），大多数为1/2级。因AEs导致停药的报告为13%对5%。
结论
在根治性放化疗后，奥希替尼显著且具有临床意义地改善了不可切除III期EGFRm 非小细胞肺癌患者的PFS，且无意外的安全信号。这些结果确立了非小细胞肺癌作为此情景下EGFRm NSCLC新的标准治疗。
临床试验信息：NCT03521154。
解读
LAURA的研究背景及其重要性
LAURA研究因其在III期不可切除非小细胞肺癌治疗中显著的无进展生存期（PFS）获益而在ASCO会议上备受瞩目，同时研究结果也发表在《新英格兰医学杂志》上(1)。
大约20%至30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时被发现处于局部晚期III期疾病。这些患者中，60%至90%属于不可切除的类别。对于不可切除的III期NSCLC，根据PACIFIC研究，目前的标准治疗方法是同步放化疗，然后对未在同步放化疗后出现进展的患者进行度伐利尤单抗巩固治疗。此研究中42.9%的患者生存超过5年，中位总生存期（OS）为47.5个月，较安慰剂组延长了18.4个月(2)。
在欧美，III期不可切除NSCLC患者中，EGFR突变（EGFRmut）的发生频率约为2-10%，而在亚洲，这一比例高达15-30%。由于肺癌患者基数庞大，这部分人群迫切需要新的治疗选择。先前的研究表明，EGFRmut的转移性或晚期NSCLC患者在接受免疫治疗时没有受益，甚至可能有害。对PACIFIC研究中35名EGFRmut患者的事后分析显示，使用度伐利尤单抗（n=24）和安慰剂（n=11）的患者在PFS和OS方面结果相似。然而，由于样本规模较小，EGFRmut III期NSCLC患者使用度伐利尤单抗巩固治疗的临床益处仍不明确(3)。
II期WJOG6911L研究显示，吉非替尼联合放疗治疗EGFR突变III期不可切除NSCLC的客观缓解率（ORR）为81.5%，2年PFS率为29.6%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月(4)。II期RECEL研究则表明，厄洛替尼同步放疗相较于同步放化疗在治疗EGFR突变III期不可切除NSCLC的PFS上显著改善（24.5 vs 9.0个月），ORR分别为70% vs 61.9%(5)。
奥希替尼是一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够有效且选择性地抑制EGFR-TKI敏感突变和EGFR T790M耐药突变。在包括中枢神经系统转移的NSCLC患者中，奥希替尼显示出显著疗效。一项国际多中心真实世界研究评估了EGFR突变III期不可切除NSCLC患者在接受同步化疗加放疗后序贯奥希替尼、度伐利尤单抗或观察治疗的有效性。研究结果显示，奥希替尼巩固治疗在PFS方面相较于度伐利尤单抗或观察组具有压倒性优势。24个月真实世界PFS奥希替尼组为86%，度伐利尤单抗组为30%，观察组为27%(6)。
LAURA研究的重要结果
LAURA试验是一项前瞻性III期试验，旨在评估奥希替尼在不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究结果显示，奥希替尼相较于安慰剂（中位PFS 5.6个月）显著延长了患者的PFS（中位39.1个月，P < 0.001）。奥希替尼组的疾病进展或死亡风险比安慰剂组降低了84%（HR=0.16）。此外，奥希替尼组的新脑转移发生率显著低于安慰剂组（8% vs 29%），证实了其对中枢神经系统进展的保护作用。
在安全性方面，两组患者中放射性肺炎的发生率均较高（奥希替尼组为48%，安慰剂组为38%），但差异并不显著。多数放射性肺炎事件为轻度至中度，与使用EGFR-TKI加放疗和PACIFIC试验的数据一致。三级放射性肺炎的总体发生率较低（2%），未见四级或五级放射性肺炎的报告。
卢铀教授-四川大学华西医院
同步放化疗对不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者来说，虽然是一种潜在的根治性治疗方式，但实际上其效果往往更接近于姑息治疗。PACIFIC临床研究确立了在此类患者完成同步放化疗后进行免疫巩固治疗这一新标准治疗模式，但对于EGFRmt患者的治疗需求仍得到满足，且目前没有针对这部分患者的标准治疗模式。
LAURA研究正是针对这一临床痛点，提出了一种可能有效的新治疗模式。特别是对于亚洲人群，LAURA研究具有重要意义，因为亚洲人的EGFR突变率明显高于欧美人群（15-30%对比2-10%），因此其带来的社会价值和患者利益可能更为显著。这是一项非常重要的临床试验，具有极强的临床可操作性和实际应用价值。
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1. Lu S, Kato T, Dong X, Ahn MJ, Quang LV, Soparattanapaisarn N, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024.
2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-29.
3. Naidoo J, Antonia S, Wu YL, Cho BC, Thiyagarajah P, Mann H, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023;18(5):657-63.
4. Akamatsu H, Murakami H, Harada H, Shimizu J, Hayashi H, Daga H, et al. Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L. J Thorac Oncol. 2021;16(10):1745-52.
5. Xing L, Wu G, Wang L, Li J, Wang J, Yuan Z, et al. Erlotinib Versus Etoposide/Cisplatin With Radiation Therapy in Unresectable Stage III Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 2 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;109(5):1349-58.
6. Nassar AH, Kim SY, Aredo JV, Feng J, Shepherd F, Xu C, et al. Consolidation Osimertinib Versus Durvalumab Versus Observation After Concurrent Chemoradiation in Unresectable EGFR-Mutant NSCLC: A Multicenter Retrospective Cohort Study. J Thorac Oncol. 2024.
苏公网安备32059002004080号
