中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 医师
医学博士 博士后 助理研究员
第一/共同第一作者在J Cell Mol Med、J Inflamm Res、Int Immunopharmacol、Ann Palliat Med、J Clin Med和BMC Cancer等SCI杂志发表论文10余篇
任SCI期刊BMC Cancer、J Cancer Res Clin Oncol、Sci Rep、Gene、Clin Exp Med等多本SCI杂志审稿专家
ASCO2024解读文献
Abstract：3505
Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study
IBI310（抗CTLA-4单抗）联合信迪利单抗（抗PD-1单抗）在微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗：一项随机、对照、开放标签的Ib期研究结果
摘要
背景
免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗已在多种肿瘤中显示非常理想的临床治疗效果。因此，本研究进行了一项随机、开放标签、Ib期临床试验（NCT05890742），评估了抗CTLA-4单抗IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗作为新辅助治疗在微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）结直肠癌（colorectal cancer, CRC）患者中的疗效。
方法
纳入了未接受过治疗的局部晚期（IIb期-III期）、可切除的MSI-H/dMMR CRC患者，并随机分配至接受IBI310 1mg/kg 1周期 + 信迪利单抗200 mg Q3W 2周期（A组）或信迪利单抗200 mg Q3W 2周期（B组）新辅助治疗。分层因素包括基线风险评估（高风险：T4期或N2期vs低风险：T1-3期和N1期）和年龄（＜55岁 vs ≥55岁）。计划在接受新辅助治疗首次剂量后的第36至56天进行根治性手术切除。主要研究终点是病理完全缓解（pathological response rate, pCR）率，次要研究终点包括R0切除率和安全性。
结果
截至2024年2月4日，共纳入101名患者（男性比例：55.4%，中位年龄：56岁，ECOG PS 1分比例：54.5%，高风险比例：76.2%），随机分配到A组（n = 52例）和B组（n = 49例）。A组中1名患者提前终止治疗（退出），B组中4名患者提前终止治疗（1例退出，1例死亡，2例继续使用信迪利单抗新辅助治疗）。A组51例（98.1%）和B组45（91.8%）患者中进行了计划内的根治性切除。术后评估显示两组各有1名患者为错配修复正常（mismatch repair proficient, pMMR）。A组患者的pCR率为80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），显著高于B组患者47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p = 0.0007）。所有接受手术的患者均进行了R0切除。首次新辅助治疗至手术的中位时间为47天（35-82天）。3例患者延迟手术，其中A组中2例患者因2级甲状腺功能减退（延迟2天）和1级甲状腺功能亢进（延迟13天）延迟手术，B组中1例患者因其他原因延迟手术（延迟26天）。
A组中46例患者（88.5%，3级或以上13例）和B组中（79.6%，3级或以上9例）出现了治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）。A组中22例患者（42.3%）和B组中18例患者（36.7%）出现了免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。A组中3例患者（包括免疫相关性心肌炎、肠梗阻和肠炎）和B组中4例患者（包括丙氨酸转移酶升高、皮疹、甲状腺功能减退和心肌炎）出现了3级或以上的严重irAEs。A组中4例（7.7%）和B组中3例（6.1%）出现了严重的治疗相关不良事件（Treatment related adverse events, TRAEs）。B组中有1例患者因心肌炎导致死亡。
结论
与单独使用信迪利单抗相比，IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗显著提高了MSI-H/dMMR CRC患者的pCR率。两种治疗组的安全相当且可控。
解读
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心2024年最新发布的《中国癌症发病与死亡统计》显示，近年来结直肠癌发病率一直呈上升趋势，已经跃居第二位，死亡率位居第四位 [1]。在结直肠癌患者中，约有5%至15%的患者存在错配修复基因缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H），这些患者对传统的化疗方案并不敏感，接受传统化疗较pMMR癌患者获益较少。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的FoxTROT研究结果显示，MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受新辅助化疗后，其病理完全缓解率（pCR）仅为5%[2]。因此，MSI-H/dMMR结直肠癌患者迫切需要更有效的新辅助治疗方案。
dMMR/MSI-H结直肠癌患者的基因组具有较高突变负荷，因此免疫治疗可能成为这类患者治疗的潜在有效方法。基于KEYNOTE-177[3]和CheckMate 142[4]研究结果，帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）和纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4单抗）已被美国食品药品监督管理局批准用于晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者的一线和二线治疗，这标志着结直肠癌治疗开启了免疫治疗的MSI时代。
在晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者中，免疫治疗已取得显著疗效。在此背景下，研究者们也探索了新辅助免疫治疗的潜力。NICHE研究是一项开创性的非转移结直肠癌新辅助免疫治疗研究，其结果显示，接受纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4单抗）新辅助治疗的dMMR患者，其完全病理缓解率达到69%，而pMMR组为13%[5]。随后开展的NICHE-2研究结果显示，接受新辅助免疫治疗的dMMR结肠癌患者中，68%患者能够实现完全病理缓解，并且在中位随访26个月期间，患者的无病生存率高达100%[6]。中山大学附属六院邓艳红教授团队开展的PICC研究显示，特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）新辅助治疗局部进展期dMMR/MSI-H结直肠癌，联合用药组和单药组的pCR率分别为88%和65%[7]。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的一项评估信迪利单抗（抗PD-1抗体）在局部晚期dMMR直肠癌患者新辅助治疗疗效的II期临床研究显示，在纳入的16例可评估疗效患者中有15例患者肿瘤在治疗后缩小，其中有6例患者接受根治性切除，3例患者达到了完全病理缓解，其余9例患者达到了完全临床缓解后选择定期随访观察，该研究总的临床缓解率高达75% [8]。
本研究在信迪利单抗新辅助治疗取得良好疗效的基础上，进一步研究IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）的双免治疗方案在MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗中的潜力。与单用信迪利单抗组相比，双联免疫治疗组通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条通路，在不显著增加毒副反应的情况下，显著提高了患者的病理完全缓解率。IBI310和信迪利单抗作为我国自主研发的药物，展现了良好的安全性和有效性，有潜力在未来改写MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗的临床指南和改善患者的预后。目前，IBI310联合信迪利单抗的III期临床研究（Neoshot）也正在进行中，期待双免疫方案新辅助治疗方案能够获得更高等级的循证医学证据支持。
陈功教授—中山大学肿瘤防治中心
新辅助免疫治疗再次大放异彩
刚刚结束的2024 ASCO年会，来自中山大学肿瘤医院的徐瑞华教授报道了我国自主研发的PD-1单抗（信迪利单抗）和CTLA-4单抗（IBI310）新辅助双免治疗MSI-H结肠癌的临床研究结果（2024 ASCO，摘要号3505）。张德耀医生对本研究进行了详细的评述。本研究双免组2周期信迪利单抗联合1周期IBI310治疗后的pCR率高达80%，在中国人群中印证了NICHE-2的结果。对于dMMR的结直肠癌患者是否需要接受新辅助免疫治疗目前仍有争议。对于部分不能接受手术切除或者手术不能达到R0 切除的患者，新辅助免疫治疗当然毋庸置疑，但是对于能够通过手术达到R0的患者是否还需要新辅助免疫治疗？2024年6月6日《新英格兰医学杂志》在线发表了荷兰癌症中心的NICHE-2研究的长期随访结果，文章报道dMMR局部晚期结肠癌接受那武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗，98%的患者达到病理缓解，其中95%达到主要病理缓解，68%达到病理完全缓解；而且中位随访26个月，没有患者复发。NICHE-2研究进一步证实了新辅助免疫治疗对于改善患者远期生存的重要性。NICHE-2 的长期随访结果也提示我们，新辅助的免疫治疗不但能改善手术效果，还能改善长期生存。而徐瑞华教授的该项研究再次证实了我国自主研发的PD-1 单抗药物在中国人群中也能取得很好的治疗效果。
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